大腸癌腹膜播種に関与するmicroRNAの網羅的解析と治療戦略

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10134
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 藤川 裕之 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (40616091)
• 研究分担者: 問山 裕二 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (00422824) ; 井上 靖浩 三重大学, 医学系研究科, 客員准教授 (20324535) ; 楠 正人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50192026)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 大腸癌 / 腹膜播種 / 肝転移 / microRNA

研究実績の概要

本研究は、大腸癌腹膜播種患者の血清中ならびに腹水中microRNAの網羅的解析を行い、腹膜播種と密に関与する microRNA関連候補を同定し、予後との関連を検討する。これは、大腸癌腹膜播種の新たな診断法を確立することにより、腹膜播種高リスク群を抽出し、新たな治療戦略の構築、腹膜播種患者の予後・QOLの向上をめざすことを目的とする。
一昨年度は上皮間葉移行に関わるmicroRNAのひとつであるmiR203は肝転移巣で原発巣に比べて有意に発現が高く、in situ hybridisationでその再現性を確認した。次に大腸癌患者の血清を用いて血清中miR203の発現を検討した。術前血清miR203レベルは各種転移(肝転移、腹膜播種、リンパ節転移)を有する患者を高率に識別可能であった。さらにマウスを用いた肝転移、全身転移モデルでの検証において転移を有するマウスはコントロールのマウスに比べて血清中miR203の発現が有意に高く、その発現レベルは転移腫瘍ボリュームと有意に正の相関を示した。 以上より、転移巣由来の血清miR203は腹膜播種を含む遠隔転移マーカーとなり得ることを示した。
さらに本年度はsmall RNA網羅的解析を行い、抽出したmiRNA群の中から癌組織で有意に発現増加をきたすいくつかのmicroRNAに着目し、その発現解析を行ったところ、miR-549aが複数のコホートで有意に発現増加をきたすほか、全生存期間、無再発生存期間における独立予後不良因子となり、またリンパ節転移、遠隔転移、腹膜播種と有意に相関することが明らかとした。さらにその機能解析をin vitro/in vivoでおこなうとmiR-549aは増殖能、遊走能、浸潤能を促進し、腹膜播種形成に深く関与するアノイキス抑制性を更新することが明らかとなり、そのmiR-549aに発現調節されるがん抑制遺伝子を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic impact of sarcopenia and its correlation with circulating miR-21 in colorectal cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Yao L, Toiyama Y, Yamamoto A, Shigemori T, Yin C, Omura Y, Ide S, Kitajima T, Shimura T, Fujikawa H, Yasuda H, Hiro J, Yoshiyama S, Kobayashi M, Tanaka K, Inoue Y, Araki T, Miki C, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 39 ページ: 1555-1564
  • DOI: doi: 10.3892/or.2018.6270.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Preoperative Albumin-to-Globulin Ratio in Patients with Colon Cancer Undergoing Surgery with Curative Intent. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa H, Toiyama Y, Inoue Y, Imaoka H, Shimura T, Okigami M, Yasuda H, Hiro J, Yoshiyama S, Saigusa S, Kobayashi M, Ohi M, Araki T, Mohri Y, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37 ページ: 1335-1342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomics analysis of differential protein expression identifies heat shock protein 47 as a predictive marker for lymph node metastasis in patients with colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Toiyama Y, Otake K, Fujikawa H, Saigusa S, Hiro J, Kobayashi M, Ohi M, Tanaka K, Inoue Y, Kobayashi Y, Kobayashi I, Mohri Y, Goel A, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 140 ページ: 1425-1435
  • DOI: doi: 10.1002/ijc.30557.
• [雑誌論文] Successful identification of a predictive biomarker for lymph node metastasis in colorectal cancer using a proteomic approach. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Toiyama Y, Otake K, Ide S, Imaoka H, Okigami M, Okugawa Y, Fujikawa H, Saigusa S, Hiro J, Kobayashi M, Ohi M, Tanaka K, Inoue Y, Kobayashi Y, Mohri Y, Kobayashi I, Goel A, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 ページ: 106935-106947
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.22149.
• [学会発表] 当科における大腸癌腹膜播種に対するCRS+HIPECの適応 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川裕之、問山裕二、沖哲、大村悠介、井出正造、北嶋貴仁、安田裕美、奥川喜永、吉山繁幸、廣 純一郎、小林美奈子、大井正貴、荒木俊光、楠 正人
  • 学会等名: 日本ハイパーサーミア学会第34回大会