| 研究実績の概要 |
本研究ではKRAS遺伝子変異による大腸癌の代謝変化に着目し、1)診断への応用や、2)治療への応用（KRAS遺伝子変異のある大腸癌に特異的な代謝経路をターゲットにした治療法の開発）の可能性について明らかにすることを目的とする。
大腸癌細胞株についてはKRAS遺伝子変異を相同組換え法により野生型に戻した２種類のヒト大腸癌細胞株（HCT116,DLD-1）に加え、siRNA法にてKRAS遺伝子を発現抑制した複数のヒト大腸癌細胞株を樹立した。これらの細胞株における代謝物をメタボロミクス解析にて包括的スクリーニングの結果からKRAS変異に伴い変化するものとしてアミノ酸代謝が重要であることを我々はすでに明らかにしてきた（Toda K et al. Neoplasia.18:654-665.2016）。さらにそれらのアミノ酸トランスポーターのスクリーニングを行ったところ、KRAS変異によりグルタミンのトランスポーターであるASCT2（SLC1A5）が増加することが明らかとなった。さらにヒト臨床検体をもちいた免疫染色の解析から、KRAS変異とASCT2（SLC1A5）発現の間には有意な相関関係があり、腫瘍の深達度や脈管侵襲に関与することが明らかとなった。さらにKRAS変異大腸癌細胞株にASCT2（SLC1A5）をノックダウンさせると、腫瘍増殖が抑制されアポトーシスが誘導されることがわかった。以上の結果はASCT2（SLC1A5）がKRAS変異大腸癌に対する新規治療ターゲットになりえることを示しており、論文として発表した（Toda K et al. Int J Mol Sci.2017;18(8).pii:E1632）。
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