全エクソンシークエンスによる直腸癌術前放射線化学療法効果予測遺伝子の同定

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10156
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 秋吉 高志 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 副医長 (50625598)
• 研究分担者: 森 誠一 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 次世代がん研究シーズ育成プロジェクト, プロジェクトリーダー (10334814)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 直腸がん / 術前放射線化学療法 / 全エクソンシークエンス

研究実績の概要

下部進行直腸癌に対しては術前放射線化学療法(CRT)が標準治療として施行されているが、その効果を予測することは現時点では困難である。術前CRTの効果を予測することができれば、不必要な術前CRTの省略や、より強力な術前全身化学療法と組み合わせるなどの戦略をとることが可能になる。本研究ではCRT施行前の生検癌組織の全エクソンシークエンスを行い、CRT耐性に関わる遺伝子変異を効果良好群(Dworak Tumor Regression Grade (TRG)3あるいは4)と効果不良群(TRG1)で比較検討した。
74例の全エクソンシークエンスを施行した。74例のうち5例のhypermutatorを認め、これら5例は全例効果良好群であった。Hypermutators 5例を除く69例において、効果良好群では効果不良群に比べSingle nucleotide variants (SNVs)の数(P=0.0099)とInsertion/deletion(Indels)(P=0.0211)の数が有意に多かった。CRTの効果と相関する特定のドライバー遺伝子変異やコピー数異常は検出できなかった。Hypoermutaor 5例を含む74例においてSNVから予測されるネオ抗原数を算出すると、効果良好群で効果不良群において有意に予測ネオ抗原数が多かった(P=0.0427)。生検検体のCD8陽性腫瘍浸潤Tリンパ球(TIL)を解析すると、効果良好群で効果不良群に比べCD8+ TILの密度が有意に高く、SNVs/Indelsの総数とTIL密度は有意な相関が認められた。
以上の結果、CRTの効果はCRT施行前の腫瘍のmutation burdenと、変異によって生じたネオ抗原を認識するTILによって規定されていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Pattern of programmed cell death-ligand 1 expression and CD8-positive T-cell infiltration before and after chemoradiotherapy in rectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogura Atsushi、Akiyoshi Takashi、Yamamoto Noriko、Kawachi Hiroshi、Ishikawa Yuichi、Mori Seiichi、Oba Koji、Nagino Masato、Fukunaga Yosuke、Ueno Masashi
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 91 ページ: 11～20
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2017.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skeletal muscle loss is an independent negative prognostic factor in patients with advanced lower rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Akiyoshi T, Matsueda K, Fukuoka H, Ogura A, Miki H, Hiyoshi Y, Nagasaki T, Konishi T, Fujimoto Y, Fukunaga Y, Ueno M
  • 雑誌名: PLos One 巻: 13 ページ: e0195406
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195406
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Change in clinical outcomes during the transition of adjuvant chemotherapy for stage III colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Osumi Hiroki、Shinozaki Eiji、Suenaga Mitsukuni、Wakatsuki Takeru、Nakayama Izuma、Matsushima Tomohiro、Ogura Mariko、Ichimura Takashi、Takahari Daisuke、Chin Keisho、Nagasaki Toshiya、Konishi Tsuyoshi、Akiyoshi Takashi、Fujimoto Yoshiya、Nagayama Satoshi、Fukunaga Yosuke、Ueno Masashi、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: PLos One 巻: 12 ページ: e0176745
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0176745
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pretreatment Serum Carbohydrate Antigen 19-9 Concentration Is a Predictor of Survival of Patients Who Have Undergone Curative Resection of Stage IV Rectal Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Miki Hisanori、Akiyoshi Takashi、Ogura Atsushi、Nagasaki Toshiya、Konishi Tsuyoshi、Fujimoto Yoshiya、Nagayama Satoshi、Noma Hisashi、Saiura Akio、Fukunaga Yosuke、Ueno Masashi
  • 雑誌名: Dig Surg 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1159/000480247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum miR-143 levels predict the pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi Yukiharu、Akiyoshi Takashi、Inoue Ramu、Murofushi Keiko、Yamamoto Noriko、Fukunaga Yosuke、Ueno Masashi、Baba Hideo、Mori Seiichi、Yamaguchi Toshiharu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 79201-79211
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and validation of a prognostic nomogram for colorectal cancer after radical resection based on individual patient data from three large-scale phase III trials (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda Michitaka、Oba Koji、Akiyoshi Takashi、Maeda Hiromichi、Kashiwabara Kosuke、Kanda Mitsuro、Mayanagi Shuhei、Aoyama Toru、Hamada Chikuma、Sadahiro Sotaro、Fukunaga Yosuke、Ueno Masashi、Sakamoto Junichi、Saji Shigetoyo、Yoshikawa Takaki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 99150-99160
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21845
  • 査読あり / オープンアクセス