| 研究課題/領域番号 |
15K10159
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
細村 直弘 山梨大学, 総合研究部, 診療助教 (60402070)
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| 研究分担者 |
河野 寛 山梨大学, 総合研究部, 講師 (40322127)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | M-CSF / 肝マクロファージ / 肝細胞癌 / 血管新生因子 |
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| 研究実績の概要 |
【目的】肝細胞癌（HCC）発症進展における背景肝に発現するM-CSF関与と、M-CSF受容体抑制剤のHCC増殖抑制効果を検討した。【方法】検討I：M-CSF欠損（op/op）とlittermateマウス（LT）に、ジエチルニトロサミン（DEN）を投与し発癌率と肝内M1/M2 Mφ比と血管新生発現を検討した。検討II：手術標本でM-CSF・新生血管発現、M2Mφ分布と予後を解析した。検討III：分離肝Mφと単球をM-CSF存在下で共培養し、血管増殖因子産生、血管内皮細胞（VEC）増殖を検討した。検討IV：HCC株MH134マウス皮下移植、ヒトHCC細胞株（Huh-7）のヌードマウス脾臓移植モデルでM-CSF受容体拮抗剤GW2580の投与効果を検討した。検討V：DEN肝発癌モデルでGW2580の投与効果を検討した。【結果】検討I：op/opでは発癌率がLTと比較し有意に低下した。DEN投与後のop/opの背景肝において、腫瘍周囲のM1/M2 Mφ比と血管新生がLTと比較し有意に減少した。検討II：M-CSFならびに新生血管発現の高発現群においてDFSが有意に短縮していた。M-CSF発現は、単変量解析により独立した予後因子であった。検討III：肝Mφと単球は、M-CSF存在下でM-CSF濃度依存性にVEGFを産生したが、その産生量は肝Mφで有意に亢進。VECは、M-CSFと肝Mφの共培養条件下で増殖が最も亢進した。検討IV：マウスHCC株ならびにヒトHCC細胞株において、GW2580投与により、腫瘍増殖が有意に抑制された。検討V：DEN投与による肝発癌はGW2580投与により抑制された。【考察】背景肝に発現するM-CSFは、HCCの発症と進展に関与した。M-CSF受容体阻害剤投与によるHCC増殖抑制効果は、M-CSFを分子標的とするHCC新規治療開発への可能性を示唆する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ほぼ、80％の検討が終了しており、in vitroの検討の最終段階を行っている。同時に、現在、論文を作成を開始している。すべての検討が終了次第、論文を完成させて投稿する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
肝癌細胞株での検討を更に展開し、複数のヒト肝癌細胞株でのM-CSF受容体拮抗剤（GW2580）の効果を検討したい。さらに、M-CSFの肝細胞癌の進展に関与する新たな分子を発見する目的で、HGFなどの増殖因子に関して検討を予定している。
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