脂肪肝の再生に於けるオートファジーの役割と分子機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10167
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 池上 徹 九州大学, 大学病院, 助教 (80432938)
• 研究分担者: 副島 雄二 九州大学, 大学病院, 助教 (30325526) ; 池田 哲夫 九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701) ; 調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025) [辞退] ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: オートファジー / 脂肪肝

研究実績の概要

我々は、オートファジーの制御を利用した肝再生治療実用化を目的として、脂肪肝において70%肝切除時の再生肝を経時的に採取し、細胞周期調節蛋白質CyclinD1の活性、細胞周期S期への移行、血清ALT値などを比較検討することで、オートファジーの役割を明らかにすることができた。電子顕微鏡及びウエスタンブロットによる検討によって、正常肝においてオートファジーは術後1日目をピークに高発現していることが判明した。さらに、オートファジーKOマウスにおいて核の増殖能の低下(BrdU取り込み率の低下)、障害蛋白質の蓄積(p62蛋白質の蓄積)、肝機能の低下(AST/ALT値の上昇、血清アルブミン値の低下)を術後早期に認めた。p21蛋白質に起因する細胞周期の遅延(細胞周期G2やS期の減少、CyclinDの低発現)や、肝組織中ATPの低下、細胞老化(cell senescence)の促進が考えられた。この結果は、脂質代謝異常に基づく脂肪肝・非アルコール性脂肪肝炎における再生時のオートファジーの役割解明につながるとともに、病的肝における再生率回復を図るための重要な基礎実験となった。上記の通り再生肝のオートファジーの役割を明らかにすることができた。具体的には、肝特異的にオートファジー関連遺伝子(Atg5)のノックアウト(KO)マウスを用いることで、肝再生時にオートファジーが核の増殖能の低下(BrdU取り込み率の低下)、障害蛋白質の除去(p62蛋白質)、肝機能の維持(AST/ALT値、血清アルブミン値)に強く関わることが示された。それらの原因として、p21蛋白質に起因する細胞周期の遅延(細胞周期G2やS期の減少、CyclinDの低発現)や、肝組織中ATPの低下、細胞老化(cell senescence)の促進が考えられたことが、、病的肝における再生遅延の機序として深く関わると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] p62 Promotes Amino Acid Sensitivity of mTOR Pathway and Hepatic Differentiation in Adult Liver Stem/Progenitor Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Yoshizumi T, Yoshida Y, Bekki Y, Matsumoto Y, Yoshiya S, Toshima T, Ikegami T, Itoh S, Harimoto N, Okano S, Soejima Y, Shirabe K, Maehara Y.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 232 ページ: 2112-2124
  • DOI: 10.1002/jcp.25653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical Resection for Lymph Node Metastasis After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikegami T, Yoshizumi T, Kawasaki J, Nagatsu A, Uchiyama H, Harada N, Harimoto N, Itoh S, Motomura T, Soejima Y, Maehara Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37 ページ: 891-895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with sofosbuvir and ledipasvir without ribavirin for 12 weeks is highly effective for recurrent hepatitis C virus genotype 1b infection after living donor liver transplantation: a Japanese multicenter experience. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y, Ikegami T, Akamatsu N, Soyama A, Shinoda M, Goto R, Okajima H, Yoshizumi T, Taketomi A, Kitagawa Y, Eguchi S, Kokudo N, Uemoto S, Maehara Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 52 ページ: 986-991
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1310-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic stellate cells secreting WFA+ -M2BP: Its role in biological interactions with Kupffer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bekki Y, Yoshizumi T, Shimoda S, Itoh S, Harimoto N, Ikegami T, Kuno A, Narimatsu H, Shirabe K, Maehara Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 32 ページ: 1387-1393
  • DOI: 10.1111/jgh.13708.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eversion Technique to Prevent Biliary Stricture After Living Donor Liver Transplantation in the Universal Minimal Hilar Dissection Era. (2017)
  • 著者名/発表者名: kegami T, Shimagaki T, Kawasaki J, Yoshizumi T, Uchiyama H, Harada N, Harimoto N, Itoh S, Soejima Y, Maehara Y.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 101 ページ: e20-e25
  • DOI: 10.1097/TP.0000000000001533.
  • 査読あり
• [学会発表] How to reduce biliary stricture in LDLT; Kyushu style. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikegami T, Yoshizumi T, Harimoto N, Harada N, Itoh S, Toshima T, Motomura T, Mano Y, Soejima Y, Maehara Y
  • 学会等名: Asian Transplantation Week 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Left lobe living donor liver transplantation - Kyushu University Technique. International meeting on living donor liver transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikegami T, Yoshizumi T, Harimoto N, Harada N, Itoh S, Toshima T, Motomura T, Mano Y, Soejima Y, Maehara Y
  • 学会等名: International living donor liver transplantation study group 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] timal volumetric assessment of liver volume. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikegami T, Yoshizumi T, Harimoto N, Harada N, Itoh S, Toshima T, Motomura T, Mano Y, Soejima Y, Maehara Y
  • 学会等名: International living donor liver transplantation study group 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生体肝移植後C型肝炎再発に対するDAAを用いた治療. (2017)
  • 著者名/発表者名: 78.池上 徹, 吉住朋晴, 前原喜彦
  • 学会等名: 第25回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 肝移植後C型肝炎の再発予防策 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池上 徹, 吉住朋晴, 本村貴志, 間野洋平, 長津明久, 伊藤心二, 原田 昇, 播本憲史, 後町武志, 副島雄二, 前原喜彦
  • 学会等名: 第53回日本移植学会総会
• [備考] 九州大学 消化器総合外科 研究部門
  • URL: http://www.kyudai2geka.com/html/kenkyu/kenkyu.html