癌微小周囲環境における補体を介した間質細胞の増殖・転移促進効果に関する研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10171
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中原 修 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (40583042)
• 研究分担者: 岡部 弘尚 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (40573621) ; 橋本 大輔 熊本大学, 医学部附属病院, その他 (80508507) ; 新田 英利 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (90555749)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 補体C5a / C5a受容体 / 癌間質細胞 / 肝星細胞 / 浸潤 / 転移

研究実績の概要

本研究の目的は、肝hepatic stellate cell(HCS)と癌周囲の線維芽細胞cancer associated fibroblast (CAF)に着目してこれら間質細胞と肝細胞癌(HCC)におけるC5a-C5aR機構を介した転移・浸潤メカニズムを解析し、tumor-stromal interactionにおけるC5aRの役割について解析することである。
1)ヒトHCC切除標本のHSCにおけるC5aRの発現について検討した。HCC切除標本を抗C5aR抗体、抗αSMA抗体でそれぞれ二重蛍光免染し、共焦点顕微鏡で確認したところ、αSMAを発現している細胞に一致してC5aRを発現していることが確認された。
2)ヒトHSC細胞株LX2においてC5aRの発現を認めた。ヒトHCC細胞株ではHuH1、HuH7に高発現を認め、HLF、HLEには発現を認めなかった。次に、C5aR発現を有するLX2にrecombinant C5a (rC5a)で刺激したところ、時間依存的にαSMAの発現亢進を認めたことから、C5a-C5aRによりHSCの活性化が起こってることが示唆された。
3)ヒトHSCがHCCの浸潤に与える影響について検討した。Invasion assay kitを用いて実験を行った。Chamberの下層にLX2を、上層にC5aRの発現のないHCC細胞株（HLF、HLE）をアプライし、下層のLX2をrC5aで刺激したところ、濃度依存的にHCC細胞株の浸潤能が上昇することがわかった。
4)LX2をC5aR antagonist(W-54011)と一定時間反応させ、C5aで刺激した後、HCCの浸潤能について検討した結果、W-54011の存在下ではHCC細胞株の浸潤能は亢進しなかった。よってC5aR antagonistはHSCを介したHCCの浸潤能を抑制することがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of half-lives of tumor markers α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto M, Nitta H, Imai K, Higashi T, Nakagawa S, Okabe H, Arima K, Kaida T, Taki K, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48 ページ: E183-E193
  • DOI: 10.1111/hepr.12942
• [雑誌論文] Pre-treatment double- or triple-positive tumor markers are predictive of a poor outcome for patients undergoing radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Nakagawa S, Kaida T, Arima K, Higashi T, Taki K, Okabe H, Hayashi H, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 47 ページ: 375-84
  • DOI: 10.1007/s00595-016-1385-6
• [雑誌論文] Preoperative platelet-to-lymphocyte ratio can predict recurrence beyond the Milan criteria after hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaida T, Nitta H, Kitano Y, Yamamura K, Arima K, Higashi T, Taki K, Nakagawa S, Okabe H, Hayashi H, Imai K, Hashimoto D, Yamashita Y, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47(10) ページ: 991-999
  • DOI: 10.1111/hepr.12835
• [学会発表] Prognostic value and prediction of extra-tumoral microvascular invasion among candidates for hepatectomy or liver transplantation for HCC (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Marc-Antoine Allard, Gabriella Pittau, Oriana Ciacio, Eric Vibert, Antonio Sa Cunha, Daniel Cherqui, Denis Castaing, Henri Bismuth, Hideo Baba, and Rene Adam
  • 学会等名: EASL2017
  • 国際学会
• [学会発表] Predictive model for microvascular invasion of hepatocellular carcinoma among candidates for either hepatectomy or liver transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Marc-Antoine Allard, Mylène Sebagh, Gabriella Pittau, Oriana Ciacio, Eric Vibert, Antonio Sa Cunha, Daniel Cherqui, Denis Castaing, Henri Bismuth, Catherine Guettier, Didier Samuel, Hideo Baba, and Rene Adam
  • 学会等名: ASCO2017
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of risk factors of early recurrence and ideal surgical margin for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Marc-Antoine Allard, Mylene Sebagh, Oriana Ciacio, Gabriella Pittau, Eric Vibert, Antonio Sa Cunha, Daniel Cherqui, Denis Castaing, Henri Bismuth, Hideo Baba, and Rene Adam
  • 学会等名: ESMO GI 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of predictive model for microvascular invasion of hepatocellular carcinoma and Clinical usage of the model for decision of surgical strategy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Marc-Antoine Allard, Mylene Sebagh, Gabriella Pittau, Oriana Ciacio1, Eric Vibert, Antonio Sa Cunha, Daniel Cherqui, Denis Castaing, Henri Bismuth, Catherine Guettier, Didier Samuel, Hideo Baba, and Rene Adam
  • 学会等名: ILTS2017
  • 国際学会