| 研究課題/領域番号 |
15K10180
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
吉富 秀幸 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (60375631)
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| 研究分担者 |
古川 勝規 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00400987)
高野 重紹 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (20436380)
宮崎 勝 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70166156)
加藤 厚 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70344984)
大塚 将之 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90334185)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 神経内分泌腫瘍 / Sox2 / Pdx-1 |
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| 研究実績の概要 |
膵・消化管神経内分泌腫瘍はほぼ悪性化しない腫瘍から、悪性度が極めて強く予後が非常に不良である腫瘍まで、幅広く、その生物学的特徴がさまざまである。本研究の目的は、これまで、単に細胞増殖能にのみ基づいて分類されていた神経内分泌腫瘍をその生物学的な特徴を加味した分類法を開発し、それぞれに適した治療法の選択や、また、新しい治療標的を発見し、新規治療法を開発することにある。その目的のため、神経内分泌細胞の分化に関わる転写因子の発現に注目した。
我々の施設において膵神経内分泌腫瘍に対し切除術を施行された46例を対象とした。まず、WHO分類を再検討したところ、NET-G1:22例、G2:17例、NEC/MANEC:7例で有り、これらの予後をみると、G1, G2症例は全例生存していたが、NEC/MANEC症例は4ヶ月生存の1例を除き、他は全例18ヶ月以内に死亡しており、極めて予後が不良である事が確認できた。そこで、原腸細胞から膵芽細胞に分化し、また、その後、内分泌細胞への分化維持に必要とされるPdx-1と、神経のごく初期段階に発現するSox2の発現を免役染色法により検討した。Pdx-1の発現は25例に高発現、21例に低発現しており、その予後を検討すると高発現群は低発現群に比較して有意に予後が良好であった。また、臨床病理学的検討では高発現群は全例、G1またはG2であり、有意に低発現群と比較してNEC/MANEC症例が少なかった。また、腫瘍径との相関も認めた。一方、Sox2の発現は6例にのみ高発現を認めた。NEC/MANECの7例中、5例にその発現を認め、また、全例が非機能性腫瘍であった。その予後をみるとSox2陽性症例は15ヶ月以内に全例が死亡しており、極めて予後不良であった。
以上から、膵・消化管神経内分泌腫瘍の中で、Sox2発現細胞は未分化な腫瘍で有り、極めて予後不良である事が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
現在、in vitroの実験により膵神経内分泌腫瘍細胞株を用い、Sox2, Pdx1の細胞増殖、浸潤能に対する効果を検討しようとしている。その目的のため、Sox2高発現細胞を探索したところ、QGP1が該当することがわかった。しかし、その発現抑制をsiRNAを用いて行おうと考えているが、幾つかの条件変更したにもかかわらず、発現の抑制が認められず、その機能の検討もできていない。今後、CASPRなど、他の方法での発現抑制を試みる予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
まずは、in vitroの実験によるPdx1, Sox2の膵神経内分泌腫瘍における役割を解明する。前述の様に、現状ではこれらの因子の発現抑制を試みているものの、これがうまくできていない事が問題である。そこで、蛋白発現抑制の新しい手法であるCASPR法を利用して、その発現抑制を行う事を考えている。
一方、これまでの研究で特にSox2についてはNEC/MANEC といった非常に悪性度の高い腫瘍での発現が強くなっていることが示された。しかし、これらの腫瘍はまれな疾患で有り、いわゆるHihg volume centerである我々の施設においても6例程度しかない。そこで、今後、全国規模に症例集積を進め、多くの国立大学病院、National centerの協力を求め、これらの施設から100例程度の症例を集積し、Sox2の発現と臨床病理学的因子との関連を検討し、その生物学的意義を解明することを行う。
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