膵癌局所浸潤における微小環境構成因子としての脂肪組織についての解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10187
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 当間 宏樹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80437780)
• 研究分担者: 水元 一博 九州大学, 大学病院, 准教授 (90253418) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 脂肪組織由来幹細胞 / 癌関連線維芽細胞 / 活性化型膵星細胞 / S100A4 / High fat diet / 膵周囲脂肪組織 / リノレン酸

研究実績の概要

前年度までにIn vivoの実験において内臓脂肪の増加は膵癌の浸潤転移を促進し、in vitroの実験で膵周囲脂肪組織は膵癌細胞の形態や機能に影響し、線維化を伴いながら、腫瘍促進的な作用を及ぼしていることを明らかにした。脂肪細胞培養上清が膵癌細胞に与える影響についてさらに解析を進めると、脂肪細胞培養上清の添加によって膵癌細胞質に脂肪滴が蓄積されることが分かった。脂肪細胞培養上清にはコントロールに比べてオレイン酸やリノレン酸、パルミトレイン酸などの脂肪酸が多く含まれており、中でもリノレン酸の添加は癌細胞内の脂肪滴を増加させ、遊走能、浸潤能を強く亢進することが分かった。In vivoにおける病理組織学的検討でも、膵癌細胞で脂肪滴の増加が確認できた。次に膵癌細胞が脂肪細胞に与える影響について解析するため、マウス内蔵脂肪から樹立した脱分化脂肪細胞(DFAT)をインスリン添加によって成熟脂肪細胞へ分化誘導した。樹立した成熟脂肪細胞と膵癌細胞を間接共培養すると、コントロールに比べて膵癌細胞共培養群では脂肪細胞のサイズが縮小し、脂肪細胞特異的マーカーであるホルモン感受性リパーゼ(HSL)やペリリピンの発現が低下することがわかった。ヒト膵癌切除標本の検討でも浸潤先端近傍にある脂肪細胞はその他の脂肪細胞に比べて明らかに小さく、癌細胞は脂肪細胞に対して脂肪分解を誘導し、脂肪酸の放出を促している可能性が示唆された。以上から膵癌細胞は脂肪細胞に対して脂肪酸の放出を誘導し、放出された脂肪酸、特にリノレン酸などを細胞内に取り込んで腫瘍浸潤や転移の促進に利用している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 412 ページ: 143～154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • 査読あり
• [学会発表] 膵癌における膵周囲脂肪組織線維化と脂肪組織由来幹細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥村隆志、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、武居晋、中山宏道、阿部俊也、遠藤翔、肥川和寛、厳子龍、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 脂肪組織由来幹細胞は膵癌における癌関連線維芽細胞の供給源となり腫瘍形成を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、奥村隆志、大内田研宙、岐部晋、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第48回日本膵臓学会大会