胆管癌におけるエピジェネティクスを標的とした新規分子標的治療薬の検討

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10191
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 近本 亮 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (10419640)
• 研究分担者: 美馬 浩介 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (00546559) ; 中川 茂樹 熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (10594872) ; 岡部 弘尚 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (40573621) ; 林 洋光 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (80625773)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: EZH2 / DZNep / 胆管癌 / 細胞周期 / アポトーシス / Angiogenesis / VASH1

研究実績の概要

【背景】 EZH2はポリコーム蛋白群の一つであり、ヒストン3リジン27 (H3K27)をトリメチル化することで遺伝子発現を抑制し、癌の進展に関与する事が知られている。特に胆管癌においてはEZH2が細胞周期及び血管新生を制御し、癌細胞の増殖を促進する事が報告されている。今回、EZH2が血管新生を制御し癌細胞の増殖を促進するメカニズムを明らかにすること及び、EZH2阻害剤である3-deazaneplanocin A (DZNep)を用いた薬物的EZH2阻害の効果と、胆管癌治療のキードラッグであるgemcitabineとの併用効果を検証することを目的とした。
【方法】 胆管癌におけるマイクロアレイデータベースを用いて、Bioinformatics解析を行う事で、EZH2と血管新生の関係を検討した。胆管癌細胞株であるRBE及びTFK-1を用いて、DZNep単独投与及びgemcitabineとDZNep併用における現象の変化及び標的遺伝子の変化を検討した。
【結果】 GSEA (gene set enrichment analysis)を用いて解析すると、EZH2の高発現と血管新生の遺伝子セットの高発現は有意に相関を認めた。また、in vitroにおいてEZH2の発現を抑制すると有意に血管新生抑制因子であるVASH1 (Vasohibin-1)の発現上昇を認めた。胆管癌細胞株において、DZNep単独投与ではDMSO投与群と比して、gemcitabine/DZNep併用ではgemcitabine単独と比して、EZH2の発現低下及び、H3K27の脱メチル化、増殖能の低下、G1-arrestを認めた。また、アポトーシス細胞の増加およびp16INK4a、p17KIP1の発現上昇を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) regulates tumor angiogenesis and predicts recurrence and prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Nakagawa, Hirohisa Okabe, Mayuko Ouchi, Ryuma Tokunaga, Naoki Umezaki Takaaki Higashi, Takatoshi Kaida, Kota Arima, Yuki Kitano, Hideyuki Kuroki, Kosuke Mima, Hidetoshi Nitta, Katsunori Imai, Daisuke Hashimoto, Yo-ichi Yamashita, Akira Chikamoto, and Hideo Baba
  • 雑誌名: HPB journal 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3135-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impacts of postoperative complications in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma after curative operations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Yamashita YI, Yamao T, Umezaki N, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Arima K, Kaida T, Nakagawa S, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: Feb 15 ページ: Epub
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1099-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative High Maximum Standardized Uptake Value in Association with Glucose Transporter 1 Predicts Poor Prognosis in Pancreatic Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikamoto A, Inoue R, Komohara Y, Sakamaki K, Hashimoto D, Shiraishi S, Takamori H, Yamashita YI, Yoshida N, Yamanaka T, Yamashita Y, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: Feb 8 ページ: Epub
  • DOI: 10.1245/s10434-017-5799-1
  • 査読あり
• [学会発表] A stromal liver gene signature predictive of HCC risk across all liver disease etiologies (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Nakagawa, Naoki Umesaki, Takanobu Yamao Yuki Kitano, Kensuke Yamamura, Kota Arima, Tatsunori Miyata, Takayoshi Kaida, Yujin Hoshida, Katsunori Imai,Daisuke Hashimoto, Yoichi Yamashita, Akira Chikamoto, Hideo Baba
  • 学会等名: AACR 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌における多中心性及び肝内転移再発予測の為のMolecular gene signatureの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川茂樹、梅崎直紀、山尾宣暢、北野雄希、山村謙介、宮田辰徳、美馬浩介、今井克憲、橋本大輔、山下洋市、近本亮、馬場秀夫
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会