臨床応用を目的としたゲムシタビン耐性膵癌における癌幹細胞マーカーCXCR4の検討

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10192
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 竹山 廣光 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 名誉教授 (00216946)
• 研究分担者: 松尾 洋一 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (40381800) ; 森本 守 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (60722569) ; 佐藤 崇文 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (10747257) [辞退] ; 齊藤 健太 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (10770240)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膵癌 / ゲムシタビン耐性 / CXCR4

研究実績の概要

膵癌に対する化学療法はゲムシタビン(Gem)が広く使用されているが，効果は満足のいくものではなく，その理由にはGemに対する耐性化がある．我々はGem耐性の膵癌細胞株（Gem-R）を樹立し，癌幹細胞マーカーのCXCR4の発現が増強していることを見いだした．これをもとに，平成27-28年度にはGem-RはGem感受性株（Gem-S）よりCXCR4発現が亢進していること，さらにGem-RはGem刺激によりさらにCXCR4発現が亢進することを確認した．さらに，Gem-RとGem-Sには増殖能には差を認めなかったが，recombinantまたは線維芽細胞由来CXCL12によりGem-Rは浸潤能がGem-Sに比べて有意に高く，CXCR4阻害薬によって抑制されることを見いだした．平成29年度には，新たに以下の研究を行い成果をあげた．ヌードマウス皮下移植モデルでGem-SとGem-Rの腫瘍増殖能とGem投与による変化を検討した．Gem-SはGemの投与により腫瘍の増大は抑制されるが，Gem-RはGemの投与によりかえって腫瘍が増大するという事実をつきとめた．これは，Gem耐性獲得後にGemを使い続けると，かえって腫瘍をさせるという日常診療でまれに経験する事実と一致した．さらにGem+CXCR4拮抗薬により，Gem-RのGem単独投与による腫瘍増生を抑制し，コントロールより腫瘍をより縮小することを確認した．以上より，in vitroからin vivoにわたり，Gem耐性に伴いCXCR4の発現が亢進し，その制御がGem耐性後膵癌の新規治療薬の標的となるという新しい知見を見いだい，BMC Cancerに論文を発表した．

研究成果

• [雑誌論文] Antimicrobial susceptibility of common pathogens isolated from postoperative intra-abdominal infections in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Takesue Yoshio、Matsuo Yoichi et al.
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 24 ページ: 330～340
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.02.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antimicrobial susceptibility of pathogens isolated from surgical site infections in Japan: Comparison of data from nationwide surveillance studies conducted in 2010 and 2014?2015 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takesue Yoshio、Matsuo Yoichi et al
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 23 ページ: 339～348
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2017.03.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of 3D balanced turbo-field-echo MR sequence evaluating the branching pattern of the intrahepatic bile ducts: comparison with drip infusion CT cholangiography (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Masaki、Ozawa Yoshiyuki、Ohta Kengo、Sekiguchi Tomoya、Omata Shingo、Urano Misugi、Matsuo Yoichi、Shibamoto Yuta
  • 雑誌名: Abdominal Radiology 巻: 42 ページ: 1888～1895
  • DOI: 10.1007/s00261-017-1093-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Xanthohumol inhibits angiogenesis by suppressing nuclear factor-κB activation in pancreatic cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Kenta、Matsuo Yoichi、Imafuji Hiroyuki、Okubo Tomotaka、Maeda Yuzo、Sato Takafumi、Shamoto Tomoya、Tsuboi Ken、Morimoto Mamoru、Takahashi Hiroki、Ishiguro Hideyuki、Takiguchi Shuji
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 132～140
  • DOI: 10.1111/cas.13441
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 化学療法抵抗性膵癌におけるCXCL12-CXCR4シグナルの重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋一、森本 守、坪井 謙、社本智也、齊藤健太、今藤裕之、林 祐一、上田悟郎、小林勝正、高橋広城、石黒秀行、瀧口修司
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 75(4) ページ: 777-783
• [学会発表] ケモカインを標的としたGemcitabineに続く次世代膵癌治療薬の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋一, 今藤裕之, 齊藤健太, 佐藤崇文, 坪井 謙, 社本智也, 森本 守, 小出修司, 竹山廣光
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会
• [学会発表] 膵癌のearly biomarkerとしてのLipocalin-2の役割とシグナルの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋一, 今藤裕之, 齊藤健太, 佐藤崇文, 坪井 謙, 社本智也, 森本 守, 小出修司, 竹山廣光
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌における血管新生因子発現に関するIGF-1シグナルの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋一、森本 守、佐藤崇文、齊藤健太、今藤裕之、坪井 謙、社本智也、坂本宣弘、石黒秀行、高橋広城、竹山廣光
  • 学会等名: 第48回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Xanthohumol の膵癌細胞株におけるNF κ B シグナルを介した抗腫瘍効果に対する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齊藤健太、松尾洋一、森本 守、坪井 謙、社本智也、佐藤崇文、大久保友貴、前田祐三、今藤裕之、竹山廣光
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 膵癌肝転移能に関わる血管新生の役割とサイトカインネットワーク (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋一、森本 守、坪井 謙、社本智也、佐藤崇文、齊藤健太、今藤裕之、高橋広城、石黒秀行、瀧口修司
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会・総会