オートファジーによる胸部外科疾患の病態の理解と制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10235
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 土田 正則 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60293221)
• 研究分担者: 白石 修一 新潟大学, 医歯学総合病院, その他 (00422600) ; 佐藤 征二郎 新潟大学, 医歯学系, 助教 (40646931) ; 小池 輝元 新潟大学, 医歯学系, 講師 (90635723)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺扁平上皮癌 / 大動脈疾患 / オートファジー

研究実績の概要

オートファジーの破綻により細胞内恒常性維持が破綻し、酸化ストレス亢進やゲノム不安定化が起こると、臓器障害や腫瘍促進などの疾患を発生する可能性がある。大動脈瘤や腫瘍といった加齢に伴う疾患において、オートファジーの破綻が疾患の発症や臓器障害に及ぼす影響を解明するために肺癌、血管内皮障害を材料としてその分子機構と病態生理学的意義の解明を目指した。
細胞レベルでの解析としてがんでは肺扁平上皮癌の5種類のcell line（Sq-1, LK-2, LC-1/sq, EBC-1 and RERF-LC-AI)を、血管内皮障害モデルとして糖尿病マウスを用いた動物モデルと培養実験ではhuman vascular smooth muscle cells (HVSMC)を用いて研究を行った。
1.肺癌細胞における解析：肺癌細胞株を用いてグルタミン依存性増殖、mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1)活性、オートファジー誘導能に関してグルタミノリーシス抑制後の変化を解析した。LC3-IIレベルを オートファジー誘導能の指標をして測定した。グルタミノリーシスを抑制することではmTORC1シグナル抑制とオートファージ誘導を介して細胞増殖が抑制されることが判明した。
２．血管内皮障害モデル：糖尿病マウスモデルでは血管内皮が虚血や加齢などのストレスに曝されるとp53の発現が増強することが判明した。オートファジーではp62が関与すると考えられているが両者の関係を検討中にHVSMCを用いた培養実験でlaminine Aを介したDNA]ダメージの修復障害が血管障害を引き起こすことが判明した。
オートファジーとの直接の関連は不明であるが、両者の関連を検討する価値はあると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of Concurrent Genomic Alterations Detected by Comprehensive Genomic Sequencing on Clinical Outcomes in East-Asian Patients with EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Nagahashi M, Koike T, Ichikawa H, Shimada Y, Watanabe S, Kikuchi T, Takada K, Nakanishi R, Oki E, Okamoto T, Akazawa K, Lyle S, Ling Y, Takabe K, Okuda S, Wakai T, Tsuchida M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18560-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Implications of Mutation Burden in Squamous Cell Carcinoma of the Lung. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Takada K, Sato S, Toyokawa G, Tagawa T, Shoji F, Nakanishi R, Oki E, Koike T, Nagahashi M, Ichikawa H, Shimada Y, Watanabe S, Kikuchi T, Akazawa K, Lyle S, Takabe K, Okuda S, Sugio K, Wakai T, Tsuchida M, Maehara Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Onco 巻: 25 ページ: 1564-1571
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6401-1. Epub 2018 Mar 2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progerin impairs vascular smooth muscle cell growth via the DNA damage response pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita D, Nagasawa A, Shimizu I, Ito TK, Yoshida Y, Tsuchida M, Iwama A, Hayano T, Minamino T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 23 ページ: 34045-34056
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15973.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A highly specific and sensitive massive parallel sequencer-based test for somatic mutations in non-small cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Shiihara J, Miyazawa H, Ohta H, Higo M, Nagai Y, Kobayashi K, Saijo Y, Tsuchida M, Nakayama M, Hagiwara K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 27 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0176525. eCollection 2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた併存遺伝子変異の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 征二郎, 後藤 達哉, 北原 哲彦, 小池 輝元, 高田 和樹, 岡本 龍郎, 土田 正則
  • 学会等名: 日本肺癌学会
• [学会発表] 喫煙量が肺扁平上皮癌の腫瘍生物学に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 龍郎, 高田 和樹, 佐藤 征二郎, 松原 太一, 上妻 由佳, 原武 直紀, 高森 信吉, 赤嶺 貴紀, 桂 正和, 豊川 剛司, 庄司 文裕, 土田 正則, 前原 喜彦
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Safety of Simultaneous TEVAR and Combined Aortic Wall Resection at the Time of Lung Resection for T4 Lung Cancer Infiltrating the Aorta (2017)
  • 著者名/発表者名: M tsuchida, Y shimizu, A Nakamura, H Kitahara, T Goto, S Sato, T Okamoto, T Koike
  • 学会等名: 18th World Conference on Lung Cancer