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2015 年度 実施状況報告書

大動脈解離におけるマクロファージ分化制御機構の解明と治療応用への挑戦

研究課題

研究課題/領域番号 15K10249
研究機関久留米大学

研究代表者

大野 聡子  久留米大学, 医学部, 助教 (80569418)

研究分担者 青木 浩樹  久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244)
田中 啓之  久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード大動脈解離 / マクロファージ / サイトカイン / 細胞増殖
研究実績の概要

大動脈解離は大血管が破綻して死に至る重篤な疾患である。保存的治療や外科的治療が行われるが、効果的な内科的治療はなく、また予防法もない。
我々は大動脈に血行動態的負荷をかけると微小な血管障害を生じる事、またマクロファージ特異的にIL-6系シグナルを亢進すると血管障害から大動脈解離へ進展する事を発見した。大動脈組織の遺伝子発現を調べたところ、血管障害を発症する前から細胞増殖に関わる遺伝子発現が亢進し、血管障害後は炎症応答に関わる遺伝子発現が亢進していた。さらに、IL-6系シグナルを亢進したマウスではそれぞれの遺伝子発現がより強く見られ、一方で平滑筋機能や細胞外マトリックス代謝に関わる遺伝子発現が抑制されていた。
細胞増殖と炎症応答について、組織で起こる変化を調べたところ、免疫蛍光染色により中膜、外膜の細胞で細胞増殖が亢進していることが判明した。また、血管障害に浸潤したマクロファージはIL-6系シグナル亢進により炎症性のM1マクロファージに分化していることが判明した。
当該年度はヒトの大動脈解離におけるIL-6系シグナルとマクロファージの動向を免疫蛍光染色で調べた。また、マウスモデルにおける血管平滑筋の機能分化について、マーカータンパクの解析を開始した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウス解離モデルを使用したこれまでの研究により、IL-6系シグナルを亢進したmSocs3-KOでは解離へ進展する事があきらかとなった。本年度はヒト大動脈組織を用いて、IL-6系シグナルの下流分子である活性化STAT3とマクロファージの二重戦色を行った。ヒト大動脈解離の組織では、外膜と中膜外側を中心にマクロファージSTAT3が活性化していた。さらに、解離の先端方向にある非解離組織では解離部よりも強くマクロファージSTAT3が活性化しており、マクロファージSTAT3が解離の進展に重要である事が示唆された。
また、mSocs3-KOで平滑筋機能に関連する遺伝子発現が抑制されていたことを受け、大動脈の平滑筋分化マーカーについてウェスタンブロットによる解析を開始している。

今後の研究の推進方策

1. 平滑筋機能
マウス大動脈の平滑筋分化マーカーの解析を継続し、野生形とmSocs3-KOで平滑筋分化状態を比較する。
2. マクロファージSTAT3
既知の培養実験ではSTAT3活性化マクロファージはM1分化能が高い事がしられており、本研究でも大動脈組織のフローサイトメトリーによるとmSocs3-KOではM1/M2マクロファージ比が高くなっていた。本年度に確立したマクロファージと活性化STAT3の二重染色プロトコールを用い、マウス大動脈におけるマクロファージSTAT3活性化について野生形とmSocs3-KOを比較する。

次年度使用額が生じた理由

1. 平滑筋機能: マウス大動脈の平滑筋分化マーカーの解析を継続し、野生形とmSocs3-KOで平滑筋分化状態を比較する。
2. マクロファージSTAT3: 既知の培養実験ではSTAT3活性化マクロファージはM1分化能が高い事がしられており、本研究でも大動脈組織のフローサイトメトリーによるとmSocs3-KOではM1/M2マクロファージ比が高くなっていた。本年度に確立したマクロファージと活性化STAT3の二重染色プロトコールを用い、マウス大動脈におけるマクロファージSTAT3活性化について野生形とmSocs3-KOを比較する。

次年度使用額の使用計画

マウスへの薬物投与実験、ノックアウトマウス作成に使用する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2016 2015

すべて 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件)

  • [学会発表] Macrophage STAT3 Activation Causes Imbalance of Tissue Destruction and Protection to Promote Aortic Dissection2016

    • 著者名/発表者名
      Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
    • 学会等名
      第80回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      仙台国際会議場(宮城県 仙台市)
    • 年月日
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [学会発表] The role of macrophage STAT3 signaling in pathogenesis of aortic dissection2015

    • 著者名/発表者名
      Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
    • 学会等名
      AHA 2015
    • 発表場所
      Orlando ( USA )
    • 年月日
      2015-11-07 – 2015-11-11
    • 国際学会
  • [学会発表] The role of macrophage STAT3 signaling in pathogenesis of aortic dissection2015

    • 著者名/発表者名
      Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
    • 学会等名
      ESC congress 2015
    • 発表場所
      London ( UK )
    • 年月日
      2015-08-29 – 2015-09-02
    • 国際学会
  • [学会発表] Molecular Pathogenesis of Aortic Dissection: Macrophage-mediated Changes in Vascular Smooth Muscle-specific Gene Expression2015

    • 著者名/発表者名
      Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府 大阪市)
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26

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公開日: 2017-01-06  

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