大動脈解離におけるマクロファージ分化制御機構の解明と治療応用への挑戦

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10249
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 大野 聡子 久留米大学, 医学部, 助教 (80569418)
• 研究分担者: 青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244) ; 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 大動脈解離 / マクロファージ / 平滑筋 / サイトカイン / 炎症応答 / 増殖応答

研究実績の概要

大動脈解離は大動脈が突然破綻して死に至る重篤な疾患である。急性発症であるため予防は難しく、救命できても慢性期に合併症を来す例が少なくない。解離にはIL-6とマクロファージが重要と報告されており、マクロファージ特異的にIL-6系シグナルを亢進すると解離病態にどう影響するか、マクロファージ特異的Socs3ノックアウト（mSocs3-KO）マウスを用いて調べた。
ヒト解離組織を用いた蛍光染色では解離進展部位でマクロファージIL-6シグナル下流分子STAT3の活性化が亢進しており、ヒト解離病態への関連が示唆された。
マウスモデルでは、血行動態負荷によって生じた大動脈の微小損傷が、mSocs3-KOでは解離に進展することを発見した。微小損傷までの経時的トランスクリプトーム解析によると、野生型では微小損傷により炎症や増殖に関連する遺伝子の発現が亢進していた。これらはmSocs3-KOでは微小損傷前から亢進しており、平滑筋に関連する遺伝子発現は抑制されていた。これらより解離に先だってマクロファージや平滑筋の表現型が変化していると考えた。
微小損傷に浸潤したマクロファージの分化状態を調べたところ、mSocs3-KOでは炎症性M1へ分化する傾向を示した。平滑筋は野生型では病態の進行とともに収縮型の減少、合成型の増加を呈していた。この変化と並行してLOX、pSmad2も増加しており、修復能の亢進が示唆された。一方、mSocs3-KOでは微小損傷前に修復応答のピークを迎え、微小損傷では修復応答の低下を認めた。
以上より、マクロファージIL-6系シグナル亢進はマクロファージの形質変化を含む炎症応答の亢進と平滑筋の形質変化による修復能の低下を経て解離を進展させることが明らかとなった。急性発症すると考えられている解離だが、多段階の分子変化を経ており、臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Macrophage Socs3 in the Pathogenesis of Aortic Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno‐Urabe Satoko、Aoki Hiroki、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007389
• [雑誌論文] Involvement of B Cells, Immunoglobulins, and Syk in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho Aya、Aoki Hiroki、Ohno‐Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Imaizumi Tsutomu、Hiromatsu Shinichi、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007750
• [雑誌論文] Cytokine Profile of Human Abdominal Aortic Aneurysm: Involvement of JAK/STAT Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Aoki H, Ohno S, Nishihara M, Furusho A, Hiromatsu S, Akashi H, Fukumoto Y, Tanaka H.
  • 雑誌名: Annals of Vascular Diseases 巻: 11 ページ: 84-90
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00086
• [雑誌論文] The role of IL-6 in pathogenesis of abdominal aortic aneurysm in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Michihide、Aoki Hiroki、Ohno Satoko、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Imaizumi Tsutomu、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185923
• [雑誌論文] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao Tetsushi、Horie Takahiro、Baba Osamu、Nishiga Masataka、Nishino Tomohiro、Izuhara Masayasu、Kuwabara Yasuhide、Nishi Hitoo、Usami Shunsuke、Nakazeki Fumiko、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Sowa Naoya、Ohno Satoko、Aoki Hiroki、Hasegawa Koji、Sakamoto Kazuhisa、Minatoya Kenji、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 37 ページ: 2161～2170
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.309768
• [学会発表] Myocardin-related transcription factor-A is required for development of aortic dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: AHA2017
  • 国際学会
• [学会発表] mTOR Promotes Aortic Dissection Through Cell Proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makiko Hayashi, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: AHA2017
  • 国際学会
• [学会発表] 塩分過剰による大動脈解離の増悪にはIL-17が関与する：マウス解離モデルを用いた検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田憲史、青木浩樹、大野聡子、西原通秀、古荘文、平方佐季、林真貴子、伊東 壮平、福本義弘
  • 学会等名: 第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [学会発表] 大動脈解離の病態解明-mTOR経路を介する発症メカニズム- (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 真貴子、青木 浩樹、大野 聡子、西原 通秀、古荘 文、平方 佐季、西田 憲史、伊東 壮平、橋本 洋平、眞島 涼平、福本 義弘
  • 学会等名: 第123回日本循環器学会九州地方会
• [学会発表] MRTF-Aは炎症応答、血管平滑筋細胞のアポトーシスを介して大動脈解離を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊東壮平、青木浩樹、西原通秀、大野聡子、古荘文、平方佐季、西田憲史、林真貴子、橋本洋平、眞島涼平、福本義弘
  • 学会等名: 第123回日本循環器学会九州地方会
• [学会発表] Involvement of B Cell/Syk Axis in Development of Abdominal Aortic Aneurysm. (2017)
  • 著者名/発表者名: 古荘 文、青木浩樹、西原通秀、大野聡子、平方佐季、西田憲史、伊東壮平、林真貴子、橋本洋平、眞島涼平、福本義弘
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] STAT3 in Smooth Muscle Cells Prevents Progression of Aortic Dissection by Reinforcing the Physical Strength of Aortic Walls (2017)
  • 著者名/発表者名: Saki Hirakata, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Satoko Ohno, Aya Furusho, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yohei Hashimoto, Ryohei Majima, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] High Salt and IL-17 Synergistically worsen Aortic Dissection by Dysregulation if Extracellular Matrix (2017)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Nishida, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Makiko Hayashi, Sohei Ito, Hideo Yasukawa, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Macrophage STAT3 Exacerbates Aortic Dissection through Dysregulated Differentiation of Macrophages and Smooth Muscle Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Yohei Hashimoto, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会