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2017 年度 実績報告書

虚血および再灌流時の脳組織代謝変化のオミクスによる包括的解析

研究課題

研究課題/領域番号 15K10302
研究機関神戸大学

研究代表者

細田 弘吉  神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (90403261)

研究分担者 篠山 隆司  神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399)
甲村 英二  神戸大学, 医学研究科, 教授 (30225388)
篠原 正和  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80437483)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードcerebral ischemia / metabolomics / pentose phosphate / NADPH
研究実績の概要

ラット中大脳動脈閉塞モデルを用いて、脳虚血再灌流時の脳組織をガスクロマトグラフ質量分析装置(GC-MS)を用いて、網羅的に分析しメタボロー ム解析を行った.この結果を多変量解析により分析すると、scoreplotで対照群と虚血群と虚血再灌流群が時間依存的に綺麗に 分離された。この結果を用いて脳虚血再灌流時に特異的に変化する代謝経路をエンリッチメント解析で探索したところ、再灌流なしの虚血の際と同様に、ペントースリン酸経路の亢進が示唆された。さらに、イミュノブロットにより再灌流時間に依存したheat shock protein 27 (HSP27)のリン酸化亢進も確認された。ペントースリン酸経路の律速酵素であるGlucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD)の酵素活性の測定、NADPHの測定などにより、脳虚血再灌流→HSP27リン酸化亢進→G6PD活性亢進→NADPH/NADP+ ratio上昇という流れを確認した。さらに、Ataxia telangiectasia mutated(ATM) kinase(HSP27リン酸化酵素)の阻害薬(KU-55933)により、中大脳動脈閉塞による脳虚血再灌流時に、HSP27リン酸化とG6PD活性亢進が阻害されること、蛋白のカルボニル化(酸化ストレスの指標)が増大すること、脳梗塞の体積が有意に増大することが確認された。以上より、脳虚血再灌流時に、ATM kinaseによるHSP27リン酸化によってG6PDの活性が亢進し、さらにNADPHを増加させ還元型グルタチオンの再生産を促進して活性酸素種に対処するという内因性抗酸化システムの存在が示された。以上の結果をまとめた論文がNeuroscienceとBrain Researchにacceptされた。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Pentose phosphate pathway activation via HSP27 phosphorylation by ATM kinase: A putative endogenous antioxidant defense mechanism during cerebral ischemia-reperfusion2018

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Yusuke、Hosoda Kohkichi、Imahori Taichiro、Tanaka Jun、Matsuo Kazuya、Nakai Tomoaki、Irino Yasuhiro、Shinohara Masakazu、Sato Naoko、Sasayama Takashi、Tanaka Kazuhiro、Nagashima Hiroaki、Kohta Masaaki、Kohmura Eiji
    • 雑誌名

      Brain Research

      巻: 1687 ページ: 82~94

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.03.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combined metabolic and transcriptional profiling identifies pentose phosphate pathway activation by HSP27 phosphorylation during cerebral ischemia2017

    • 著者名/発表者名
      Imahori Taichiro、Hosoda Kohkichi、Nakai Tomoaki、Yamamoto Yusuke、Irino Yasuhiro、Shinohara Masakazu、Sato Naoko、Sasayama Takashi、Tanaka Kazuhiro、Nagashima Hiroaki、Kohta Masaaki、Kohmura Eiji
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 349 ページ: 1~16

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.02.036

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Upregulation of Pentose Phosphate Pathway after Focal Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Rat Cerebral Cortex: The Impact of Heat Shock Protein 27 Phosphorylation2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuya Matsuo, Kohkichi Hosoda, Jun Tanaka1, Yusuke Yamamoto, Taichiro Imahori, Tomoaki Nakai, Yasuhiro Irino, Masakazu Shinohara, Eiji Kohmura
    • 学会等名
      International Stroke Conference 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Combined Metabolic And Transcriptional Profiling Identifies Pentose Phosphate Pathway Activation by Heat Shock Protein 27 Phosphorylation During Cerebral Ischemia2017

    • 著者名/発表者名
      YUSUKE YAMAMOTO, Kohkichi Hosoda, Jun Tanaka, Taichiro Imahori, Tomoaki Nakai, Yasuhiro Irino, Masakazu Shinohara, Naoko Sato, Eiji Kohmura
    • 学会等名
      International Stroke Conference 2017
    • 国際学会

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公開日: 2018-12-17  

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