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2017 年度 実績報告書

ミクログリア活性化因子としてのキレータブル亜鉛の役割―脳卒中後遺症の克服―

研究課題

研究課題/領域番号 15K10307
研究機関高知大学

研究代表者

東 洋一郎  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (80380062)

研究分担者 上羽 哲也  高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00314203)
齊藤 源顕  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (60273893)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードミクログリア / 脳卒中後遺症 / キレータブル亜鉛
研究実績の概要

[具体的な内容]
昨年度までの研究により、1. 培養ミクログリアにIL-4を添加することでM2ミクログリアを誘導したところ、添加1時間後からarginase-1の発現誘導が惹起され、この増加は添加6時間後まで時間依存的に増加し続け、その後は増加レベルが維持された。2. IL-4添加6時間後にミクログリア細胞内のキレータブル亜鉛量の増加が惹起され、この増加は細胞内亜鉛キレート薬(TPEN)の前処置により抑制されたが、細胞外亜鉛キレート薬(CaEDTA)の前処置では抑制されなかった。3. 培養ミクログリアにTPENを前処置しIL-4を添加したところ、arginase-1の発現誘導が促進された。しかしCaEDTA前処置ではこの効果は惹起されなかった。4. IL-4はM2ミクログリアの機能の一つである貪食活性を誘導するが、TPEN前処置はこれを抑制した。この時、arginase-1の基質であるl-arginineを添加しておくと貪食活性の抑制は阻止された。
[意義、重要性]
キレータブル亜鉛は、脳神経系細胞内の濃度を変化させ遺伝子発現などを制御している。ミクログリアは活性化すると神経傷害性のM1型または神経保護性のM2型のいずれかに誘導される。Arginase-1はIL-4によって誘導されるM2型ミクログリアが産生し抗炎症作用を示す。しかし、arginase-1の過剰発現はアルツハイマー病のアミロイド沈着など脳疾患の病態形成に関与している。昨年度までの研究成果は、IL-4が細胞内キレータブル亜鉛量の増加を惹起することを示しており、この応答はarginase-1発現を負に制御しM2型ミクログリアの貪食活性を維持するのに重要な役割を担っていることを示唆する世界で初めての知見であり、これらは脳卒中後遺症に対する新しい治療法の開発において重要な基礎資料となる意義深い知見である。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (22件) (うち国際学会 6件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Extracellular zinc and microglial phenotype2017

    • 著者名/発表者名
      Higashi Y, Saito M
    • 雑誌名

      Biomedical Research on Trace Elements

      巻: 28 ページ: 121-126

    • DOI

      https://doi.org/10.11299/brte.28.121

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Brain serotoninergic nervous system is involved in bombesin-induced frequent urination through brain 5-HT7 receptors in rats.2017

    • 著者名/発表者名
      Shimizu T, Shimizu S, Wada N, Takai S, Shimizu N, Higashi Y, Kadekawa K, Majima T, Saito M, Yoshimura N
    • 雑誌名

      Br J Pharmacol

      巻: 174 ページ: 3072-3080

    • DOI

      10.1111/bph.13941.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Angiotensin II, a stress-related neuropeptide, induces frequent urination in rats.2018

    • 著者名/発表者名
      Shimizu S, Shimizu T, Higashi Y, Aratake T, Zou S, Honda M, Saito M
    • 学会等名
      16th Urological Association of Asia Congress 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] ストレスによる頻尿誘発の脳内機序解明を目指して2018

    • 著者名/発表者名
      清水孝洋、清水翔吾、東洋一郎、齊藤源顕
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] 海洋由来化合物Aは亜鉛によるM1ミクログリアの増悪化を阻害する2018

    • 著者名/発表者名
      東洋一郎、新武享朗、小野寺健一、清水孝洋、清水翔吾、上羽佑亮、濱田朋弥、Sou Zou、山本雅樹、長尾佳樹、齊藤源顕
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] 高血圧由来の陰茎機能障害に対するアンジオテンシンⅡ受容体遮断薬オルメサルタンの保護効果2018

    • 著者名/発表者名
      清水翔吾、清水孝洋、東洋一郎、新武享朗、Zou Suo、濱田朋弥、長尾佳樹、上羽佑亮、山本雅樹、本田正史、齊藤源顕
    • 学会等名
      第27回 日本性機能学会西部総会
  • [学会発表] INVOLVEMENT OF BRAIN GABAA RECEPTOR FOR ANGIOTENSIN II-INDUCED FREQUENT URINATION IN THE RAT.2017

    • 著者名/発表者名
      Shimizu S, Shimizu T, Nakamura K, Aratake T, Zou S, Hamada T, Nagao Y, Yamamoto M, Honda M, Higashi Y, Saito M
    • 学会等名
      ICS2017 (International Continence Society 47th Annual Meeting)
    • 国際学会
  • [学会発表] Hydrogen sulfide can be an endogenous relaxation factor in the rat bladder and prostate.2017

    • 著者名/発表者名
      Shimizu T, Zou S, Shimizu S, Higashi Y, Nakamura K, Aratake T, Yamamoto M, Hamada T, Nagao Y, Saito M
    • 学会等名
      ICS2017 (International Continence Society 47th Annual Meeting)
    • 国際学会
  • [学会発表] Nitric oxide-mediated S-nitrosylation can be involved in brain nicotinic acetylcholine receptors-mediated activation of central adrenomedullary outflow in rats.2017

    • 著者名/発表者名
      Shimizu T, Higashi Y, Yamamoto M, Tanaka K, Nakamura K, Shimizu S, Zou S, Yawata T, Ueba T, Yuri K, Saito M
    • 学会等名
      The 15th Congress of the International Society for Autonomic Neuroscience
    • 国際学会
  • [学会発表] Brain zinc modulates microglial activation phenotype.2017

    • 著者名/発表者名
      Higashi Y, Shimizu T, Shimizu S, Saito M
    • 学会等名
      International Society for Zinc Biology (ISZB) Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Intracellular release of zine regulates IL-4 induced arginase-1 expression in mouse microglia.2017

    • 著者名/発表者名
      Aratake T, Higashi Y, Shimizu T, Shimizu S, Nakamura K, Liu L, Yamamoto M, Nagao Y, Hamada T, Saito M
    • 学会等名
      International Society for Zinc Biology (ISZB) Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Brain zinc modulates microglial activation phenotype via zinc-induced signaling pathway.2017

    • 著者名/発表者名
      Youichirou Higashi, Shogo Shimizu, Takahiro Shimizu, Motoaki Saito
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会)
  • [学会発表] 硫化水素は膀胱および前立腺における内因性の弛緩因子である2017

    • 著者名/発表者名
      清水孝洋、Zou Suo、清水翔吾、東洋一郎、尾野秀彬、中村久美子、新武享朗、山本雅樹、濱田朋弥、長尾佳樹、齊藤源顕
    • 学会等名
      第9回排尿障害モデル動物研究会
  • [学会発表] 骨盤内血流低下による前立腺肥大症の発症機構の解明・前立腺過形成モデル自然発症高血圧ラットに対するα1受容体遮断薬シロドシンの抑制効果2017

    • 著者名/発表者名
      清水翔吾、清水孝洋、東洋一郎、中村久美子、新武享朗、Zou Suo、濱田朋弥、長尾佳樹、上羽佑亮、山本雅樹、齊藤源顕
    • 学会等名
      第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • [学会発表] 脳内ニコチン性アセチルコリン受容体刺激は一酸化窒素によるS-ニトロシル化を介して副腎髄質系賦活を惹起する2017

    • 著者名/発表者名
      清水孝洋、東洋一郎、山本雅樹、田中健二朗、中村久美子、八幡俊男、清水翔吾、Zou Suo、上羽哲也、由利和也、齊藤源顕
    • 学会等名
      第70回日本薬理学会西南部会
  • [学会発表] 亜鉛によるM1型ミクログリアの増悪化に対する海洋由来化合物の効果2017

    • 著者名/発表者名
      東洋一郎、新武享朗、清水孝洋、清水翔吾、上羽佑亮、濱田朋弥、Zou Suo、山本雅樹、長尾佳樹、齊藤源顕
    • 学会等名
      第70回日本薬理学会西南部会
  • [学会発表] 脳内アンジオテンシンⅡは排尿反射の亢進を惹起する2017

    • 著者名/発表者名
      清水翔吾、清水孝洋、東洋一郎、新武享朗、Zou Suo、濱田朋弥、長尾佳樹、上羽佑亮、山本雅樹、齊藤源顕
    • 学会等名
      第70回日本薬理学会西南部会
  • [学会発表] M2ミクログリアにおける細胞内亜鉛はarginase-1発現を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      新武享朗、東洋一郎、清水孝洋、清水翔吾、上羽佑亮、濱田朋弥、Zou Suo、山本雅樹、長尾佳樹、齊藤源顕
    • 学会等名
      第70回日本薬理学会西南部会
  • [学会発表] Endogenous hydrogen sulfide can function as a relaxation factor in the rat bladder and prostate.2017

    • 著者名/発表者名
      Zou S, Shimizu T, Shimizu S, Higashi Y, Ono H, Nakamura K, Aratake T, Yamamoto M, Hamada T, Nagao Y, Saito M
    • 学会等名
      第70回日本薬理学会西南部会
  • [学会発表] 脳内一酸化窒素が排尿反射へおよぼす影響の薬理学的解析2017

    • 著者名/発表者名
      尾野秀彬、清水孝洋、清水翔吾、東洋一郎、山本雅樹、Zou Suo、新武享朗、濱田朋弥、長尾佳樹、上羽佑亮、齊藤源顕
    • 学会等名
      第70回日本薬理学会西南部会
  • [学会発表] Zn2+によるミクログリアの機能制御ー亜鉛シグナルとM1ミクログリアー2017

    • 著者名/発表者名
      東洋一郎、清水孝洋、清水翔吾、齊藤源顕
    • 学会等名
      メタルバイオサイエンス研究会2017
  • [学会発表] IL-4によって惹起されるM2ミクログリア細胞内亜鉛放出の役割2017

    • 著者名/発表者名
      新武享朗、東洋一郎、清水孝洋、清水翔吾、上羽祐亮、濱田朋弥、Zou Suo、山本雅樹、長尾佳樹、齊藤源顕
    • 学会等名
      メタルバイオサイエンス研究会2017
  • [学会発表] ラット膀胱および前立腺における弛緩因子・硫化水素の生合成酵素群の発現解析2017

    • 著者名/発表者名
      清水孝洋、Zou Suo、清水翔吾、東洋一郎、中村久美子、新武享朗、山本雅樹、濱田朋弥、長尾佳樹、上羽佑亮、本田正史、齊藤源顕
    • 学会等名
      第24回日本排尿機能学会
  • [学会発表] 性機能障害、下部尿路機能障害に対する薬剤の可能性2017

    • 著者名/発表者名
      清水翔吾、清水孝洋、東洋一郎、齊藤源顕
    • 学会等名
      日本性機能学会第28回学術総会
  • [産業財産権] 脳保護剤2017

    • 発明者名
      小野寺健一、東洋一郎、齊藤源顕
    • 権利者名
      小野寺健一、東洋一郎、齊藤源顕
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2017-248845

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公開日: 2018-12-17  

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