脳卒中後疼痛・情動異常発症メカニズムの検討-「ミクログリア活性化仮説」の評価-

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10311
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 有田 和徳 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (90212646)
• 研究分担者: 時村 洋 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (50227568) ; 宮田 篤郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (60183969) ; 栗原 崇 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60282745)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 脳卒中後疼痛 / 視床痛 / ミクログリア / p38 MAPキナーゼ / 中枢神経障害性疼痛 / 抑うつ行動 / 尾懸垂試験 / 電位依存性Caチャネル

研究実績の概要

脳卒中後疼痛(central post-stroke pain; CPSP)モデルマウスにおける安定した機械的アロディニア反応および情動行動(自発運動量測定、尾懸垂試験)異常の検出法を確立し、ミクログリア活性化阻害薬(ミノサイクリン)、およびp38MAPキナーゼ阻害薬(ロスマピモド、ドラマピモド)腹腔内投与の効果を検討した。すなわち、機械的アロディニア反応はミノサイクリン、p38阻害薬両者共に有意な抑制効果を示したが、情動行動変化はミノサイクリン感受性/p38阻害薬非感受性であった。従って、CPSPモデルマウスの情動行動異常発症には、脳ミクログリアにおけるp38MAPキナーゼ活性化以外の情報伝達経路の関与が示唆された。
本モデルを神経型(Cav2.2および2.3)電位依存性Caチャネル欠損(全身性)マウスに適用したところ、vonFrey刺激毛を用いた機械的閾値測定では、野生型と比べ閾値低下の程度が減弱していたが、有意では無かった(Dynamic plantar aesthesiometerを用いた機械的閾値測定で観察された有意な機械的アロディニア発症抑制効果とは対照的であった)。この結果は、機械的閾値測定原理(前者は主にAβ線維刺激由来の、後者は加えてAδおよびC線維刺激由来の機械的疼痛を検出)を反映し、Cav2.2および2.3は、Aβ線維刺激由来の機械的アロディニア発症への関与は少ないことを示唆している。
CPSP発症メカニズムの検討のため、病変部組織を用いたcDNAマイクロアレイおよびプロテオミクス解析の検討を行い、安定した解析のためには、ペナンブラ領域を注意深く設定することが極めて重要であることが示唆された。CPSP発症とともに発現変動する複数の分子を既に見い出しだが、CPSP発症との関連性に関しては、今後の検討による。

研究成果

• [雑誌論文] Acute painful autoimmune neuropathy: A variant of Guillain-Barré syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki N, Chan AC, Wong AHY, Inoue T, Yokai M, Kurihara T, Devaux JJ, Wilder-Smith E.
  • 雑誌名: Muscle & Nerve 巻: 57(2) ページ: 320-324
  • DOI: 10.1002/mus.25738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In silico screening identified novel small-molecule antagonists of PAC1 receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takasaki I, Watanabe A, Yokai M, Watanabe Y, Hayakawa, D, Nagashima, R, Fukuchi, M, Okada, T, Toyooka, N, Miyata, A, Gouda H, Kurihara T.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 巻: 4
  • DOI: 10.1124/jpet.117.245415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunctional GPR40/FFAR1 signaling exacerbates pain behavior in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto K, Aizawa F, Miyagi K, Yamashita T, Mankura M, Koyama Y, Kasuya F, Hirasawa A, Kurihara T, Miyata A, Tokuyama S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(7) ページ: e0180610.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The deletion of GPR40/FFAR1 signaling damages maternal care and emotional function in female mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1. 著者名 Aizawa F, Ogaki Y, Kyoya N, Nishinaka T, Nakamoto K, Kurihara T, Hirasawa A, Miyata A, Tokuyama S.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 40(8) ページ: 1255-1259
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FFAR1/GPR40は疼痛遷延化に伴う情動行動変化に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 水沼亮太、栗原 崇、神戸悠輝、平澤 明、中本賀寿夫、大吉達樹、徳山尚吾、有田和徳、宮田篤郎
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] GPR40/FFAR1は慢性疼痛に伴ううつ病に関与するか？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 水沼亮太、栗原 崇、神戸悠輝、平澤明、中本賀寿夫、大吉達樹、徳山尚吾、有田和徳、宮田篤郎
  • 学会等名: 第70回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] GPR40/FFAR1欠損マウスはコカイン誘発移所運動活性亢進効果が減弱している (2017)
  • 著者名/発表者名: 貞村祐子、栗原 崇、水沼亮太、神戸悠輝、平澤明、中本賀寿夫、大吉達樹、徳山尚吾、有田和徳、宮田篤郎
  • 学会等名: 第70回日本薬理学会西南部会
• [備考] 鹿児島大学脳神経外科
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~ns/index.html