Oct-3/4を標的とした悪性グリオーマ「万能型」分子標的治療薬の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10324
• 研究機関: 北陸大学
• 研究代表者: 高橋 寿明 北陸大学, 薬学部, 教授 (20363228)
• 研究分担者: 田中 潤也 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (70217040) ; 竹内 文也 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30281835)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: Oct-3/4 / グリオーマ / 腫瘍幹細胞 / 浸潤 / 薬剤耐性

研究実績の概要

近年の医療技術の著しい進歩にも関わらず、浸潤性に発育する悪性グリオーマ治療は抜本的な改善に至っていないのが現状である。我々はこれまでにiPS細胞作製に必須の山中因子の一つであるOct-3/4がグリオーマの様々な予後不良（腫瘍幹細胞性、浸潤、血管新生、薬剤耐性）に正の相関を示すことを見いだしてきた。本研究はOct-3/4の発現を抑制する化合物を探索し、グリオーマ治療の「万能薬」として開発していくことを目標としている。平成30年度はOct-3/4プロモーター下でGFPを発現するヒト膠芽腫T98G細胞（T98G/Oct-p-GFP）を用い、金沢大学がん伸展研究所より供与を受けた化合物ライブラリーのスクリーニングをおこなったにより得られた化合物について、二次スクリーニングならびにOct-3/4抑制によるグリオーマ悪性化の改善効果を検討した。
T98G/Oct-p-GFP 細胞はヒトOct-3/4-p-GFPプラスミドを遺伝子導入し、薬剤選別後に限界希釈法を用いてシングルセルクローニングにより樹立した。FDAで承認されている化合物ライブラリー（640種）に加え、平成30年度は天然物由来化合物（502種類）を用いてGFPの蛍光強度減弱を指標にスクリーニングを行った。FDAライブラリーからは大きく分けて4つのグループに分けられる薬剤、天然物由来化合物からは5種類を得た。現在、臨床的にも有用性が高そうな化合物ならびに予防的に摂取可能な化合物に注目し、Oct-3/4によって機能亢進が認められたグリオーマ悪性因子がどのように変化するか検討し、腫瘍幹細胞性、浸潤、血管新生、薬剤耐性などに一定の効果があることを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Significance of Glioma Stem-Like Cells in the Tumor Periphery That Express High Levels of CD44 in Tumor Invasion, Early Progression, and Poor Prognosis in Glioblastoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Inoue A, Ohnishi T, Kohno S, Ohue S, Matsumoto S, Suehiro S, Yamashita D, Ozaki S, Watanabe H, Yano H, Takahashi H, Kitazawa R, Tanaka J, Kunieda T.
  • 雑誌名: Stem Cells Int. 巻: 23 ページ: 5387041
  • DOI: 10.1155/2018/5387041.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Truncated CD200 stimulates tumor immunity leading to fewer lung metastases in a novel Wistar rat metastasis model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara J, Umakoshi A, Abe N, Sumida Y, Ohsumi S, Usa E, Taguchi K, Choudhury ME, Yano H, Matsumoto S, Kunieda T, Takahashi H, Yorozuya T, Watanabe Y, Tanaka J.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 496 ページ: 542-548
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.065.
  • 査読あり