| 研究課題/領域番号 |
15K10330
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
椎野 顯彦 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 准教授 (50215935)
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| 研究分担者 |
谷垣 健二 滋賀県立成人病センター(研究所), 神経病態研究部門, 専門研究員 (70362473)
Zhao Li 滋賀医科大学, 医学部, 客員研究員 (40636156) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 悪性神経膠腫 / 抗癌剤 / 血液脳関門 / 分子標的薬 / ファージディスプレイ / DDS / 癌幹細胞 / エンドゾーム |
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| 研究実績の概要 |
悪性神経膠腫（GBM）の５年生存率は10%以下、平均余命は１～1.5年と予後不良である。この腫瘍は、(i)手術が困難：浸潤性に進展するため切除範囲と脳の機能温存が対立、(ii)放射線があまり効かない、(iii)血液脳関門(BBB)のため抗癌剤が腫瘍組織に届きにくい、という特徴がある。GBMを克服するためのDDS(drug delivery system)でクリアすべき３つのステップとして、癌幹細胞にも有効な任意の抗がん剤を、 (A)BBBを効率よく透過させ、(B)腫瘍細胞に選択的に取り込ませ（正常組織の保護）、(C)到達後に抗腫瘍効果を発揮させる必要がある。申請者らは、手術で得られた悪性神経膠腫の組織から腫瘍幹細胞を樹立し、これをSCIDマウスの脳に移植するPXDモデルを作成した。これにPh.D.C7Cの静脈注射を繰り返す（バイオパンニング）ことにより、１億以上の組み合わせから有望な２つを選択しBTと命名した。治療効果を調べる目的で、BTにHSP90阻害作用のある geldanamycin (GM)を結合させたものをPDXマウスに静脈投与し腫瘍縮小効果をMRIで調べた。GM単独投与よりも体重減少などの副作用は軽減したが、BT-GM複合体はGM単独よりも腫瘍の縮小効果は減弱した。GMは腫瘍細胞に選択的に取り込まれていたことから、原因として腫瘍細胞のオートファジー機構が考えられた。すなわちBT-GM 複合体がendocytosisにより取り込まれたのち、細胞質に移行することなく分解/排出されてしまうシナリオである。これに対し、endosome内で活性化するPMAPs、endosomeの膜を不安定にするaureinなどのペプチドをGM-BT複合体に結合させることにより複合体をendosomeから脱出させることにより、腫瘍の縮小効果を得ることかできるようになった。
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