WT1ペプチドワクチンを中心とした悪性神経膠腫幹細胞標的療法の探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10331
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 香川 尚己 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50444542)
• 研究分担者: 保仙 直毅 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (10456923)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 腫瘍幹細胞 / 悪性神経膠腫 / 免疫逃避 / WT1 / ALCAM

研究実績の概要

悪性神経膠腫における治療抵抗性および腫瘍幹細胞の免疫逃避現象を解明するために、ALCAM knock down株、sALCAMの強制発現株を作成し、それを免疫不全マウスの脳内に移植し、mouse xenograft modelの作成を確立した。また、ルシフェラーゼ遺伝子導入WT1過剰発現細胞株細胞株（GL261-WT1-Luc）を作成し、生体での免疫療法効果判定が可能なマウスグリオーマモデルを作成し動物実験における免疫療法研究を確立にした。
腫瘍幹細胞とWT1発現との関係を明らかにするため、成人および小児の悪性脳腫瘍、特に神経膠腫における病理組織学的検討、悪性神経膠腫幹細胞分画におけるWT1発現解析とALCAM/WT1の関係を確認したところ、腫瘍幹細胞成分にもWT1蛋白は多く発現していた。また、WT1療法前後の脳腫瘍組織内解析により、PD-1、PD-L1の発現に有意差は認めなかったが、TGFβの発現増加、CD4陽性Tリンパ球の低下および腫瘍細胞のHLA class I分子発現の低下を認めた。また、腫瘍血管正常化因子と免疫療法の併用が、腫瘍内リンパ球浸潤を増加させ腫瘍抑制効果を増強させた。これらの知見を基に、WT1免疫療法に分子標的治療、免疫チェックポイント阻害剤やTGFβ阻害剤など他の免疫療法を併用することにより、免疫逃避現象を克服し、より高い腫瘍抑制効果を期待できる可能性が考えられた。さらに、腫瘍幹細胞成分への影響とその周囲の免疫反応を検証することにより免疫逃避機構の一端を明らかにできる可能性が示唆された。
また、悪性神経膠腫での網羅的な遺伝子解析では、予後に影響する分子マーカーなどによる分子分類の手法が確立してきている。免疫応答関連遺伝子発現との関係を調査し、次年度からの研究において、複合的免疫療法およびメーラーメイドな免疫療法の開発を目的として研究を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA regulating stanniocalcin-1 is a metastasis and dissemination promoting factor in glioblastoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Sasayama T, Tanaka K, Nagashima H, Nakada M, Tanaka H, Hashimoto N, Kagawa N, Kinoshita M, Nakamizo S, Maeyama M, Nishihara M, Hosoda K, Kohmura E.
  • 雑誌名: Journal of Neurooncology 巻: 142(2) ページ: 241-251
  • DOI: 10.1007/s11060-019-03113-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LPA4-Mediated Vascular Network Formation Increases the Efficacy of Anti?PD-1 Therapy against Brain Tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Eino D, Tsukada Y, Naito H, Kanemura Y, Iba T、Wakabayashi T, Muramatsu F, Kidoya H, Arita H, Kagawa N, Fujimoto Y, Takara K, Kishima H, Takakura N
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78(23) ページ: 6607-6620
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of region-of-interest designs on quantitative measurement of multimodal imaging of MR non-enhancing gliomas (2018)
  • 著者名/発表者名: Takano K, Kinoshita M, Arita H, Okita Y, Chiba Y, Kagawa N, Watanabe Y, Shimosegawa E, Hatazawa J, Hashimoto N, Fujimoto Y, Kishima H
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15(5) ページ: 7934-7940
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase I clinical study of a cocktail vaccine of Wilms’ tumor 1 (WT1) HLA class I and II peptides for recurrent malignant glioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi A, Hashimoto N, Fujiki F, Morimoto S, Kagawa N, Nakajima H, Hosen N, Nishida S, Nakata J, Morita S, Sakamoto J, Oji Y, Oka Y, Sugiyama H
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 68(2) ページ: 331-340
  • DOI: 10.1007/s00262-018-2274-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 11C-methionine-18F-FDG dual-PET-tracer-based target delineation of malignant glioma: evaluation of its geometrical and clinical features for planning radiation therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Kinoshita M, Tamari K, Seo Y, Suzuki O, Wakai N, Achiha T, Umehara T, Arita H, Kagawa N, Kanemura Y, Shimosegawa E, Hashimoto N, Hatazawa J, Kishima H, Teshima T, Ogawa K
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: [Epub ahead of print] ページ: 1-11
  • DOI: 10.3171/2018.4.JNS1859
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of molecular classification of ependymomas: C11orf95-RELA fusion-negative supratentorial ependymomas are a heterogeneous group of tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka K, Kanemura Y, Shofuda T, Fukushima S, Kagawa N,Ramaswamy V, Taylor MD, Arai H, Sakamoto H, Nishikawa R, Ichimura K; Japan Pediatric Molecular Neuro-Oncology Group (JPMNG) et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 6(1) ページ: 134
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0630-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enchondromatosis-associated oligodendroglioma: case report and literature review. (2018)
  • 著者名/発表者名: Achiha T, Arita H, Kagawa N, Murase T, Ikeda JI, Morii E, Kanemura Y, Fujimoto Y, Kishima H.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 35(1) ページ: 36-40
  • DOI: 10.1007/s10014-017-0303-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Voxel-based lesion mapping of meningioma: a comprehensive lesion location mapping of 260 lesions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirayama R, Kinoshita M, Arita H, Kagawa N, Kishima H, Hashimoto N, Fujimoto Y, Yoshimine T.
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: 128 ページ: 1707-1712
  • DOI: 10.3171/2017.3.JNS17169.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Immunotherapy for malignant glioma in children: WT1 peptide vaccination and future direction (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kagawa, Yoshiko Hashii, Syogo Fukuya, Takamune Achiha, Chisato Yokota, Takanori Fukunaga, Daisuke Eino, Hideyuki Arita, Yasuyoshi Chiba, Yasunori Fujimoto, Naoya Hashimoto, Haruo Sugiyama, Haruhiko Kishima
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the International Society for Pediatric Neurosurgery
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic strategies and problems for radiation-induced intracranial tumors after irradiation for pediatric cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kagawa, Chisato Yokota, Toru Umehara, Takamune Achiha, Takanori Fukunaga, Daisuke Eino, Shogo Fukuya, Yasuyoshi Chiba, Hideyuki Arita, Yasunori Fujimoto, Haruhiko Kishima
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the International Society for Pediatric Neurosurgery
  • 国際学会
• [学会発表] Diagnostic exposure to low-dose radiation and spontaneous regression in intracranial germ cell tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kagawa, Ryuichi Hirayama, Shogo Fukuya, Chisato Yokota, Yasunori Fujimoto, Yasuyoshi Chiba, Daisuke Eino, Toru Umehara, Takanori Fukunaga, Manabu Kinoshita, Haruhiko Kishima
  • 学会等名: The 18th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] 小児がん治療経験者における放射線誘発腫瘍の治療戦略と問題点 (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kagawa, Chisato Yokota, Takamune Achiha, Toru Umehara, Hideyuki Arita, Yasunori Fujimoto, Haruhiko Kishima
  • 学会等名: 第60回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 小児びまん性脳幹部神経膠腫に対する外科的治療の意義と治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 香川尚己、横田千里、阿知波孝宗、永野大輔、福永貴典、梅原徹、有田英之、藤本康倫、貴島晴彦
  • 学会等名: 第46回日本小児神経外科学会
• [学会発表] 小児第四脳室内腫瘍摘出時における神経機能温存のための手術アプローチと脳幹マッピング (2018)
  • 著者名/発表者名: 香川尚己、阿知波孝宗、横田千里、梅原徹、有田英之、福永貴典、永野大輔、藤本康倫、貴島晴彦
  • 学会等名: 第46回日本小児神経外科学会
• [学会発表] 初発膠芽腫におけるcarmustine wafers留置と再発時摘出後再留置の有効性と安全性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 香川尚己、橋本直哉、福屋章悟、相原英夫、篠山隆司、國枝武治、中田光俊、北井隆平、深井順也、木下学、金村米博、児玉良典、森田智視、阿知波孝宗、有田英之、藤本康倫、貴島晴彦
  • 学会等名: 第36回日本脳腫瘍学会学術集会