• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2016 年度 実施状況報告書

中枢神経悪性リンパ腫におけるJAK-STAT阻害薬による新たな治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15K10332
研究機関神戸大学

研究代表者

西原 賢在  神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (20452493)

研究分担者 篠山 隆司  神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399)
田中 一寛  神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (70467661)
水川 克  神戸大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (80403260)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード中枢神経悪性リンパ腫 / STAT3 / IL-10 / JAK
研究実績の概要

中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)は未だ極めて予後不良であり、新たな治療法が切望されている。PCNSLではIL-10が上昇し、IL-10高値の患者は低値の患者に比べて予後不良である。本研究は、臨床サンプルを用いてPCNSLにおけるIL-10とJAK-STAT経路の活性化との関連性を解析し、さらにJAK阻害薬等を用いて抗腫瘍効果を調べることを目的とする。
40例のPCNSLの組織を用いて、STAT3の発現および活性化を解析したところ、STAT3はほぼすべてのPCNSL組織で強陽性を示し、リン酸化STAT3の発現も確認できた。リン酸化STAT3の発現量を免疫染色でスコア化すると、スコア6(33%)、スコア5(20%)、スコア4(15%)、スコア3(10%)、スコア2(23%)で、平均スコアは4.3と発現量は非常に高かった。IL-10の発現量との関係を解析すると、IL-10発現高値群では有意にリン酸化STAT3の発現が高かった。一方、IL-6やIL-2Rの発現量とは相関性は認めなかった。また、PCNSLの培養細胞(HKBML)を5日間培養すると、その培養液中IL-10の量が増加し、リンパ腫自体からIL-10が分泌されることが分かり、HKBMLにIL-10のリコンビナント蛋白を添加すると、HKBMLのSTAT3の発現量およびリン酸化蛋白量が増加し、IL-10の中和抗体を添加するとSTAT3の活性化が抑制された。したがって、IL-10はPSNALのリンパ腫細胞のJAK-STAT3経路を活性化することが分かった。また、PCNSL組織内の腫瘍関連マクロファージもIL-10を産生、分泌し、PCNSLのSTAT3活性化および予後に関係することが明らかとなった。
一方、PCNSL細胞を皮下に移植して、JAK阻害剤のAZD1480を投与したが、明らかな腫瘍抑制効果は認めなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

PCNSLの臨床サンプルを用いて、JAK/STATのリン酸化状態をwestern blotや免疫染色で解析し、IL-10の発現との相関性をみることができた。
PCNSL細胞株を用いて、IL-10投与によるJAK-STAT経路の活性化の程度や、増殖能などについて、in vitroで解析できた。
Negativeな結果であったが、PCNSL細胞の移植マウスモデルにJAK阻害薬を投与し、抗腫瘍効果を検討した。

今後の研究の推進方策

PCNSLの培養細胞をマウス皮下に移植しても、生着率がやや低く、腫瘍の増大も非常に緩徐であるため、薬剤の効果を十分検討できるマウスモデルを構築する必要がある。また、PCNSLは脳原発のリンパ腫であるため、PCNSLの脳内移植マウスモデルを構築する必要がある。IL-10の下流でJAK-STAT3が活性化されていることが明らかであるため、JAKをターゲットとした薬剤を有効にマウスに投与する手法を確立する必要がある。

次年度使用額が生じた理由

HKBMLのリンパ腫細胞では生着率が低く、増大速度も遅いため、JAK阻害薬での効果判定に時間を要したため。また、有意な抗腫瘍効果が得られなかったため、別のリンパ腫細胞の樹立など、モデルの構築に時間を費やしたため。

次年度使用額の使用計画

リンパ腫細胞の樹立と、増大速度の速いリンパ腫脳内移植モデルの確立をした後、様々なJAK阻害剤などで抗腫瘍効果を検討する。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Supratentorial extraventricular WHO grade III (anaplastic) ependymoma 17 years after total removal of WHO grade II ependymoma of the fourth ventricle.2017

    • 著者名/発表者名
      Takeda N, Nishihara M, Harada T, Kidoguchi K, Hashimoto K.
    • 雑誌名

      Br J Neurosurg

      巻: 31 ページ: 270-272

    • DOI

      10.1080/02688697

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tumor-Associated Macrophages Associate with Cerebrospinal Fluid Interleukin-10 and Survival in Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL).2016

    • 著者名/発表者名
      Sasayama T, Tanaka K, Mizowaki T, Nagashima H, Nakamizo S, Tanaka H, Nishihara M, Mizukawa K, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
    • 雑誌名

      Brain Pathol

      巻: 26 ページ: 479-87

    • DOI

      10.1111/bpa.12318

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diagnostic usefulness of the CSF markers in primary central nervous system lymphoma (PCNSL)2016

    • 著者名/発表者名
      Takashi Sasayama, Kazuhiro Tanaka, Masamitsu Nishihara, Hiroaki Nagashima, and Eiji Kohmura
    • 雑誌名

      Progress in Neuro-Oncology

      巻: 23 ページ: 9-15

    • DOI

      10.11452/neurooncology.23.3_09

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 成人発症の脊椎癒合不全を伴わない脊髄脂肪腫の1例2017

    • 著者名/発表者名
      山西俊介 西原賢在 木戸口慶司 高原佳央里 武田直也 橋本公夫
    • 学会等名
      第73回日本脳神経外科学会近畿支部学術集会
  • [学会発表] 前大脳動脈あるいは中大脳動脈に癒着がある悪性神経膠腫の手術テクニック2016

    • 著者名/発表者名
      西原賢在 武田直也 山西俊介 木戸口慶司 太田耕平 水川克 田中一寛 篠山隆司 甲村英二
    • 学会等名
      一般社団法人日本脳神経外科学会第75回学術総会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2016-09-29 – 2016-09-29
  • [学会発表] 脳室腹腔短絡術後に脳室周囲カテーテルに沿って頭部CTで低吸収域を認めた3例2016

    • 著者名/発表者名
      山西俊介 西原賢在 木戸口慶司 太田耕平 武田直也 橋本公夫
    • 学会等名
      第72回日本脳神経外科学会近畿支部学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2016-09-03 – 2016-09-03
  • [学会発表] 補助療法にベバシズマブを併用した膠芽腫再増大症例の手術経験2016

    • 著者名/発表者名
      西原賢在 宮田智弘 山西俊介 木戸口慶司 太田耕平 武田直也
    • 学会等名
      第46回兵庫県脳神経外科医懇話会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2016-07-16 – 2016-07-16
  • [図書] Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL): Incidence, Management and Outcomes: Cerebrospinal Fluid Interleukin-10 (IL-10) as a Diagnostic Marker in Primary Central Nervous System Lymphoma.,2016

    • 著者名/発表者名
      Takashi Sasayama, Kazuhiro Tanaka, Katsu Mizukawa, Masamitsu Nishihara, and Eiji Kohmura,
    • 総ページ数
      310
    • 出版者
      NOVA SCIENCE PUBLISHERS, INC

URL: 

公開日: 2018-01-16  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi