中枢神経悪性リンパ腫におけるＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬による新たな治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10332
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 西原 賢在 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (20452493)
• 研究分担者: 篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399) ; 田中 一寛 神戸大学, 医学研究科, 特定助教 (70467661) ; 水川 克 神戸大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (80403260)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: lymphoma / CNS / JAK-STAT

研究実績の概要

中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)は未だ極めて予後不良であり、新たな治療法が切望されている。PCNSL患者の髄液ではIL-10が上昇し、IL-10高値の患者は低値の患者に比べて予後不良であった。また、IL-10はJAK-STAT経路を活性化して、悪性リンパ腫の細胞の増殖や生存を促進した。臨床サンプルを用いてPCNSLにおけるIL-10とJAK-STAT経路の活性化との関連性を解析すると、IL-10の発現が高いPCNSLではJAK-STATの活性化が高く相関していることが判明した。また、IL-10によるJAK-STATの活性化で、その下流のPIN-1, SOCS, CISなどのmRNAの発現が増加しており、IL-10のmRNA量も上昇し、positive feedbackが認められた。PCNSLのIL-10の上昇が腫瘍細胞から分泌されるものか、腫瘍内炎症性細胞から分泌kされるものか検討したところ、腫瘍細胞からも分泌されるが、腫瘍内マクロファージ(Tumor-associated macrophage, TAM)にも強く発現しており、TAMの浸潤量がIL-10の発現量と相関していた。このことから、腫瘍細胞がTAMを腫瘍内に誘導し、M1マクロファージからM2マクロファージに変換させてIL-10を分泌できる状態にし、さらにTAMから放出されたIL-10が腫瘍細胞のJAK-STAT経路を活性化してIL-10がさらに亢進するという腫瘍細胞とTAMとの相互関係が示唆された。ヌードマウスにPCNSLの細胞であるHKBMLを脳内移植してJAK2 inhibitorであるAZD1480, JAK3 inhibitorであるTafacitinib,JAK2/3 inhibitorであるAT9283, STAT3 inhibitorであるStatticをマウスに投与して腫瘍の縮小を観察したが、コントロールに比較して有意な腫瘍縮小効果は認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Myo-inositol concentration in MR spectroscopy for differentiating high grade glioma from primary central nervous system lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Sasayama T, Tanaka K, Kyotani K, Sato N, Maeyama M, Kohta M, Sakata J, Yamamoto Y, Hosoda K, Itoh T, Sasaki R, Kohmura E.
  • 雑誌名: J Neurooncol. 巻: 136 ページ: 317-326
  • DOI: 10.1007/s11060-017-2655-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation profiling identifies primary central nervous system lymphoma as a distinct entity different from systemic diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Yamashita S, Fukumura K, Nakabayashi J, Tanaka K, Tamura K, Tateishi K, Kinoshita M, Fukushima S, Takami H, Fukuoka K, Yamazaki K, Matsushita Y, Ohno M, Miyakita Y, Shibui S, Kubo A, Shuto T, Kocialkowski S, Yamanaka S, Mukasa A, Sasayama T, Mishima K, Maehara T, Ichimura K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 133 ページ: 321-324
  • DOI: 10.1007/s00401-016-1664-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organotypic brain explant culture as a drug evaluation system for malignant brain tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami N, Maeda Y, Shibao S, Arima Y, Ohka F, Kondo Y, Maruyama K, Kusuhara M, Sasayama T, Kohmura E, Saya H, Sampetrean O.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 6 ページ: 2635-2645
  • DOI: 10.1002/cam4.1174
  • 査読あり
• [学会発表] べバシズマブ投与後の再発悪性神経膠腫に対する手術所見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西原賢在 武田直也 蘆田典明 東野真志 篠山隆司 甲村英二
  • 学会等名: 一般社団法人日本脳神経外科学会第76回学術総会
• [学会発表] 前大脳動脈および中大脳動脈と癒着がある神経膠腫の剥離摘出 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西原賢在 武田直也 蘆田典明 東野真志 篠山隆司 甲村英二
  • 学会等名: 第22回日本脳腫瘍の外科学会
• [学会発表] 成人発症の脊椎癒合不全を伴わない脊髄脂肪腫の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山西俊介 西原賢在 木戸口慶司 高原佳央里 武田直也 橋本公夫
  • 学会等名: 第73回日本脳神経外科学会近畿支部学術集会
• [学会発表] 初発PCNSLに対するリツキシマブ併用大量メトトレキセート療法の有用性について (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠山隆司、田中一寛、前山昌博、堀達雄、甲村英二
  • 学会等名: 第５５回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 髄液中CXCL13は中枢神経原発悪性リンパ腫のバイオマーカーとして有用か (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠山隆司、田中一寛、長嶋宏明、前山 昌博、佐藤直子、西原賢在、甲村英二
  • 学会等名: 第18回日本分子脳神経外科学会
• [学会発表] CXCL13 in cerebrospinal fluid (CSF) as a biomarker for primary central nervous system lymphoma (PCNSL). (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sasayama11, Kazuhiro Tanaka1, Masamitsu Nishihara2, Satoshi Nakamizo3, Hiroaki Nagashima4, Eiji Kohmura1
  • 学会等名: The 14th Meeting of the Asian Society for Neuro-Oncology