グリオーマ癌幹細胞を標的とした樹状細胞療法の開発に関する基礎研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10346
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 淺井 昭雄 関西医科大学, 医学部, 教授 (50231858)
• 研究分担者: 岩田 亮一 関西医科大学, 医学部, 助教 (60580446) ; 伊藤 量基 関西医科大学, 医学部, 准教授 (70434826)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: グリオーマ / がん幹細胞 / 樹状細胞

研究実績の概要

膠芽腫は手術・放射線治療・化学療法などの集学的治療を行っても平均生存期間が約1年と予後不良の疾患であり、新規治療法の開発が望まれている。近年、がんに対しての免疫治療が注目されている。膠芽腫の治療抵抗性や再発の原因として、がん幹細胞の存在が提唱されている。我々はグリオーマがん幹細胞を標的にした新規免疫治療方法の開発を目指すにあたり、その基礎研究を実施した。膠芽腫患者の腫瘍検体よりneurosphere assayを用いてグリオーマがん幹細胞株を単離した。グリオーマがん幹細胞は、半永久的に継代可能で、がん幹細胞マーカーであるCD133やCD44の発現を認めた。ヌードマウスの脳に移植すると脳腫瘍を形成した。グリオーマがん幹細胞が、T細胞免疫の標的になりうるかを検討するために、免疫関連分子の発現について網羅的に解析を行った。その結果、グリオーマがん幹細胞はHLA-classⅠ分子を発現しているため、T細胞に認識されることがわかった。そこでグリオーマがん幹細胞を抗原とした樹状細胞療法を開発することを計画した。現在、膠芽腫に対する標準的治療薬であるテモゾロミドは、その副作用として免疫抑制が知られている。そこで、テモゾロミドが樹状細胞に与える影響について、ex vivoで解析を行った。健常人の末梢血中より樹状細胞を単離した。テモゾロミドは樹状細胞の活性化やTH1誘導の抗原提示能に影響がないことを確認した。一方で、テモゾロミドは免疫抑制性サイトカインであるIL-10の産生を抑制するため、樹状細胞治療との相性が良いことが示唆された。次にグリオーマがん幹細胞を標的とした樹状細胞療法の検討のために、syngeneicのグリオーママウスモデルを作成した。腫瘍組織内には浸潤T細胞が存在しているが、Foxp3陽性の制御性T細胞が存在し、腫瘍内微小環境は免疫抑制されていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 転移性脳腫瘍とがん幹細胞の関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩田亮一，丸山正人，大舟晃平，中野洋輔，大江総一，林美樹夫, 吉村晋一，埜中正博，淺井昭雄
  • 雑誌名: Cytometry Research 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JCOG0911 INTEGRA study: a randomized screening phase II trial of interferonβ plus temozolomide in comparison with temozolomide alone for newly diagnosed glioblastoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Natsume A, Mizusawa J, Katayama H, Fukuda H, Sumi M, Nishikawa R, Narita Y, Muragaki Y, Maruyama T, Ito T, Beppu T, Nakamura H, Kayama T, Sato S, Nagane M, Mishima K, Nakasu Y, Kurisu K, Yamasaki F, Sugiyama K, Onishi T, Iwadate Y, Terasaki M, Kobayashi H, Matsumura A, Ishikawa E, Sasaki H, Asai A
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s11060-018-2831-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enlarging pediatric ectopic Rathke's cleft cyst in the prepontine cistern: case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamei T, Nonaka M, Uemura Y, Yamanouchi Y, Komori Y, Iwata R, Takeda J, Hashiba T, Yoshimura K, Asai A
  • 雑誌名: J Neurosurg Pediatr 巻: 20(5) ページ: 480-484
  • DOI: 10.3171/2017.6.PEDS1727
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-ALA fluorescence-guided endoscopic surgery for mixed germ cell tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda J, Nonaka M, Li Y, Komori Y, Kamei T, Iwata R, Hashiba T, Yoshimura K, Asai A.
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 134(1) ページ: 119-124
  • DOI: 10.1007/s11060-017-2494-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a tumor sphere cell line from a metastatic brain neuroendocrine tumor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwata R, Maruyama M, Ito T, Nakano Y, Kanemura Y, Koike T, Oe S, Yoshimura K, Nonaka M, Nomura S, Sugimoto T, Yamada H, Asai A.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 50(4) ページ: 211-219
  • DOI: 10.1007/s00795-017-0160-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide methylation profiles in primary intracranial germ cell tumors indicate a primordial germ cell origin for germinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima S, Yamashita S, Kobayashi H, Takami H, Fukuoka K, Nakamura T, Yamasaki K, Matsushita Y, Nakamura H, Totoki Y, Kato M, Suzuki T, Mishima K, Yanagisawa T, Mukasa A, Saito N, Kanamori M, Kumabe T, Tominaga T, Nagane M, Iuchi T, Yoshimoto K, Mizoguchi M, Tamura K, Sakai K, Sugiyama K, Nakada M, Yokogami K, Asai A
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 133(3) ページ: 445-462
  • DOI: 10.1007/s00401-017-1673-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Functional expression of inwardly rectifying K+ channel in glioblastoma stem-like cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Iwata R, Andharia1 N, Ofune K, Yoshimura K, Nonaka M, Asai A, Matsuda H
  • 学会等名: The Journal of Physiological Sciences 2018
• [学会発表] Development of new therapies for glioblastoma multiforme targeting nonselective cation channels. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwata R, Ofune K, Hayashi M, Yoshimura K, Nonaka M, Matsuda H, Asai A
  • 学会等名: Neuro-Oncology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 「グリオーマがん幹細胞に対する非選択性陽イオンチャネルを標的とした治療効果」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田亮一、大舟晃平、林美樹夫、羽柴哲夫、吉村晋一、埜中正博、松田博子、淺井昭雄
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 「TRP channelを標的とした悪性脳腫瘍の治療法の開発」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大舟晃平、岩田亮一、林美樹夫、吉村晋一、埜中正博、松田博子、淺井昭雄
  • 学会等名: 第15回がんとハイポキシア研究会
• [学会発表] 「非選択性陽イオンチャネルを標的とした悪性脳腫瘍の治療法の開発」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大舟晃平、岩田亮一、林美樹夫、吉村晋一、埜中正博、松田博子、淺井昭雄
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
• [学会発表] グリオーマがん幹細胞で発現するICOSLGの機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田亮一、大舟晃平、伊藤量基、丸山正人、大江聡一、羽柴哲夫、吉村晋一、埜中正博、山田久夫、淺井昭雄
  • 学会等名: 第15回がんとハイポキシア研究会
• [学会発表] 転移性脳腫瘍からのがん幹細胞株樹立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田亮一, 丸山正人, 中野洋輔, 小池太郎, 大江聡一, 吉村晋一, 埜中正博, 杉本哲夫, 山田久夫, 淺井昭雄
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
• [学会発表] 神経内分泌腫瘍の転移脳組織からの癌幹細胞 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田亮一, 丸山正人, 伊藤量基, 中野洋輔, 小池太郎, 大江聡一, 吉村晋一, 埜中正博, 野村昌作, 杉本哲夫, 山田久夫, 淺井昭雄
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
• [学会発表] ヒト神経膠芽腫由来U87MG細胞から樹立した高い腫瘍形成能を持つスフェロイドはPC3-Secreted Microprotein を高発現する (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸山正人, 中野洋輔, 岩田亮一, 加瀬政彦, 杉本哲夫
  • 学会等名: Conbio2017（生命科学系学会合同年次大会：第40回日本分子生物学会年会