| 研究課題/領域番号 |
15K10401
|
|---|
| 研究機関 | 名古屋大学 |
|---|
研究代表者 |
栗本 秀 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (70597856)
|
|---|
| 研究分担者 |
石井 久雄 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (30738349)
西塚 隆伸 名古屋大学, 医学部, 招聘教員 (20725535) [辞退]
平田 仁 名古屋大学, 予防早期医療創成センター(医), 教授 (80173243)
山本 美知郎 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (90528829)
岩月 克之 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90635567)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | 末梢神経損傷 / 神経筋接合部 / 神経再生 / アセチルコリン受容体 / 運動終板 |
|---|
| 研究実績の概要 |
これまでに、坐骨神経損傷モデルマウスを用いたWntシグナルの発現とWntシグナル伝達経路のターゲット遺伝子や蛋白の発現を評価し 、Wnt/βカテニン依存性経路が脱神経後のアセチルコリン受容体分散に関与していることを示した。Wnt/βカテニン依存性経路を抑制することによるアセチルコリン受容体凝集の促進効果について検討した。マウス筋芽細胞株を用いてmyotubeを作成し、至適なAgrin濃度下におけるアセチルコリン受容体凝集を、Wntアンタゴニスト投与の有無で比較した。免疫組織学的評価に加え、Rapsyn, Lrp4, MusK, Axin2のmRNA発現量を検討した。Wnt/βカテニン依存性経路を抑制するQuercetinについては効果が確認できなかったが、同様にWnt/βカテニン依存性経路を抑制するIWR1投与群において、アセチルコリン受容体の凝集は濃度依存性に凝集量が増加することがわかった。しかし、凝集効果が限定的であったため、その他のWntアンタゴニストについても、追加調査をおこなった。Wntの機能発現や細胞外分泌に必要なPorcupineを抑制することでWntの発現を抑えるporc inhibitorを用いるとIWR1以上のアセチルコリン受容体凝集効果が得られた。既にporc inhibitorは海外で腫瘍増殖抑制の臨床試験がはじまっており、臨床応用に近いWntアンタゴニストである。神経再生後の良好な運動回復を得るためにはアセチルコリン受容体の高密度な再凝集が必要となる。本研究において、神経筋接合部の再形成促進をWntアンタゴニストにより薬理学的にコントロールし、神経再生の外科的治療を補完する新たな治療法の可能性が示された。
|
