マクロファージの自然免疫応答能から探る人工関節インプラント感染症

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10459
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 高木 理彰 山形大学, 医学部, 教授 (40241707)
• 研究分担者: 佐々木 幹 山形大学, 医学部, 非常勤講師 (00444034) ; 高窪 祐弥 山形大学, 医学部, 准教授 (80431641)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 人工関節 / 自然免疫 / マクロファージ / Toll様受容体 / Nod様受容体 / 人工関節感染

研究実績の概要

本邦における65歳以上の人口は過去10年で全人口の17.5%から24.1%と急激に増加している。米国における報告では、高齢人口の増加に伴って人工股関節全置換術は、2010年に65.5万件であったものが2020年には137.6万件に増加すると予想されている。しかし、インプラント感染症や非感染性の骨溶解と弛みの問題は未だ長期成績に大きく影響しているが、インプラント感染症に対する生体反応機構には未だ不明な点が多い。
本研究では、昨年までにリボタイコ酸を用いたマクロファージ刺激試験においてNod 様受容体発現が亢進すること、向炎症性サイトカインであるTNF-alpha発現・分泌が亢進する一方で、IL-1betaの発現は遺伝子レベルで亢進するものの分泌されない現象を明らかにした。最終年の本年は、LPSおよび非メチル化CpG DNAを用いたマクロファージ刺激試験においてToll様受容体, Nod 様受容体及びそれらのアダプター関連分子の発現動態を解析した。また、感染性人工関節周囲組織におけるToll様受容体、Nod 様受容体並びにアダプター関連分子の組織及び細胞局在を病理学的に検討し、非感染性弛緩人工関節周囲組織、変形性関節症、関節リウマチ滑膜組織と比較した。
種々の炎症病態に深く関与する自然免疫系受容体、特にマクロファージに発現するToll様受容体とNod 様受容体に着目し、これらの関連分子の組織局在と機能解析を行った。これらの人工関節インプラント感染症における生体反応機構を解明することにより、人工関節感染症の発生や病態の進行を抑制することで、人工関節の長期成績が向上すると期待されている。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford 大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Stanford 大学
• [雑誌論文] Immunohistochemical Analysis of Inflammatory Rheumatoid Synovial Tissues Using Anti-Human Podoplanin Monoclonal Antibody Panel. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Takakubo Y, Oki H, Liu X, Honma R, Naganuma Y, Goodman SB, Kaneko MK, Kato Y, Takagi M.
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 巻: 37 ページ: 12-19
  • DOI: 10.1089/mab.2017.0047.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of plasmacytoid dendritic cells by apoptotic particles - mechanism for the loss of immunological tolerance in Sjögren's syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ainola M, Porola P, Takakubo Y, Przybyla B, Kouri VP, Tolvanen TA, Hänninen A, Nordström DC.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 巻: 191 ページ: 301-310
  • DOI: 10.1111/cei.13077.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Danger of frustrated sensors: Role of Toll-like receptors and NOD-like receptors in aseptic and septic inflammations around total hip replacements. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Takakubo Y, Pajarinen J, Naganuma Y, Oki H, Masahiro M, Goodman S
  • 雑誌名: J Orthop Translat 巻: 10 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jos.2018.01.016.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Incidence of Atypical Femoral Fractures in Patients with Rheumatic Disease: Yamagata Prefectural Committee of Atypical Femoral Fractures (YamaCAFe) Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Ohta D, Ishi M, Takagi M, et al.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 242 ページ: 327-334
  • DOI: 10.1620/tjem.242.327.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DGKζ downregulation enhances osteoclast differentiation and bone resorption activity under inflammatory conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwazaki K, Takana T, Hozumi Y, Okada M, Tsuchiya R, Iseki K, Topham MK, Kawamae K, Takagi M, Goto K
  • 雑誌名: J Cellular physiol 巻: 232 ページ: 617-624
  • DOI: 10.1002/jcp.25461
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3)Kaneko MK**, Nakamura T**, Honma R, Ogasawara S**, Fujii Y**, Abe S**, Takagi M, Harada H**, Suzuki H**, Nishioka Y**, Kato Y**: Development and characterization of anti-glycopeptide monoclonal antibodies against human podoplanin, using glycan-deficient cell lines generated by CRISPR/Cas9 and TALEN. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Nakamura T, Honma R, Ogasawara S, Fujii Y, Abe S, Takagi M, Harada H, Suzuki H, Nishioka Y, Kato Y
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 6 ページ: 382-396
  • DOI: 10.1002/cam4.954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the Anti-Bovine Podoplanin Monoclonal Antibody PMab-44. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Honma R, Kaneko MK, Nakamura T, Yanaka M, Saidoh N, Takagi M, Konnai S, Kato Y.
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 巻: 36 ページ: 129-134
  • DOI: 10.1089/mab.2017.0016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiglycopeptide Mouse Monoclonal Antibody LpMab-21 Exerts Antitumor Activity Against Human Podoplanin Through Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity and Complement-Dependent Cytotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Kunita A, Fukayama M, Abe S, Nishioka Y, Uchida H, Tahara H, Yamada S, Yanaka M, Nakamura T, Saidoh N, Yoshida K, Fujii Y, Honma R, Takagi M, Ogasawara S, Murata T, Kaneko MK.
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 巻: 36 ページ: 20-24
  • DOI: 10.1089/mab.2016.0045.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The bone regeneration using bone marrow-derived mesenchymal stem call with recombinant human bone morphogenetic protein-2 in oallogeneic repair model of femoral segmental defect of rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano M, Hashimoto J, Tsuchida H, Takagi M
  • 雑誌名: Yamagata Med J. 巻: 35 ページ: 90-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment for ulnar neuritis around the elbow in adolescent baseball players: Factors associated with poor outcome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama M, Satake H, Takahara M, Harada M, Uno T, Mura N, Takagi M
  • 雑誌名: Am J Sports Med 巻: 45 ページ: 803-809
  • DOI: 10.1177/0363546517721188
  • 査読あり
• [雑誌論文] The bone regeneration using bone marrow-derived mesenchymal stem call with recombinant human bone morphogenetic protein-2 in oallogeneic repair model of femoral segmental defect of rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa J, Hashimoto J, Takao M, Takagi M
  • 雑誌名: Open Orthop J 巻: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.2174/1874325001711010001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] International medical support in the disaster experience from Nepal big earthquake 2015 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Kasai Y, Itoi E, Iwamoto Y, Yamagata T, Saiki K, Yonezawa T
  • 学会等名: The 90th Annual Meeting of the Japanese Orthopaedic Association
  • 招待講演
• [学会発表] Postoperative rehabilitation of atypical femoral fractures in patients with rheumatic diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Sasaki K, Narita Atsushi, Narita Aya, Kanauti Y, Yamakawa J, Sugawara M, Kobayashi S, Hanaka N, Takagi M
  • 学会等名: The 54th Annual meeting of the Japanese association of rhehabilitation medicine
• [学会発表] Is increasing the trend of primary total hip arthroplasties for the patients with osteoarthritis, but decreasing the rate of female in super-aging area of Japan in last twelve years? (2017)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Sasaki K, Oki H, Naganuma Y, Narita A, Hirayama T, Tamaki Y, Takagi Y
  • 学会等名: EULAR 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Trend of total hip arthroplasties in the super-aging area in Northern Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Sasaki K, Ito J, Oki H, Honma R, Kawaji H, Ishii M, Takagi M
  • 学会等名: ISTA 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The incidence of atypical femoral fractures in patients with rheumatic disease in our prefectural area of north Japan in the suger-aging society: YamaCAFe study (2017)
  • 著者名/発表者名: Takakubo Y, Ohta D, Okuda S, Ito J, Oki H, Naganuma Y, Sasaki K, Ishii M, Takagi M
  • 学会等名: The 90th Annual Meeting of the Japanese Orthopaedic Association
• [図書] 避難生活で起こりやすい廃用症候群を防ぐために -災害リハビリテーションとは- (2018)
  • 著者名/発表者名: 高木理彰
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: MedicalNote
• [図書] 変形性関節症（股関節）の手術療法 ～骨切り術から人工股関節置換術まで～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 高窪祐弥, 佐々木幹, 高木理彰
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: Pharma Medica