| 研究実績の概要 |
CCAAT/エンハンサー結合タンパク質（C/EBP）は共通のロイシンジッパー構造を持つ6種類のファミリー分子からなる転写因子群であり、各々が様々な細胞において、炎症、増殖、代謝など幅広い機能制御を担っている。申請者らは過去に、軟骨細胞でドミナントに働くC/EBPβの変形性関節症の促進作用について報告したが、その後、他のC/EBPファミリー分子が関節軟骨に発現し、多様な作用を有することが分かったため、その全貌を解明すべく本研究を実施している。C/EBPファミリー分子のうち、転写活性化ドメインを有するCebpa, Cebpb, Cebpd, Cebpeの4つについて発現を調べたところ、マウス関節軟骨ではCebpb、Cebpdの発現が豊富であり、Cebpaは1桁ほど発現量が低く、Cebpeの発現量はほとんどなかった。ヒト関節軟骨細胞でもほぼ同様の傾向であることが分かった。Cebpa, Cebpb, Cebpdを軟骨細胞株に強制発現させたところ、関節軟骨の主成分である2型コラーゲンの分解酵素matrix metallopeptidase 13（MMP13）や、肥大軟骨細胞の特異的マーカーであり、関節軟骨細胞の変性の目安でもある10型コラーゲン（COL10A1）が誘導される一方、2型コラーゲンやアグリカン、転写因子SOX9といった軟骨細胞の本質に関わる分子の発現が低下し、いずれも軟骨細胞にとってネガティブな作用を有することが分かった。またこの3分子の強制発現によって、細胞株の増殖の速度が低下することも分かった。現在はこれらの3分子について、siRNAでの発現抑制、あるいはC/EBP共通のドミナントネガティブフォームを用いた機能抑制実験を行っており、細胞レベル、生体レベルでの検証を進めていく。
|
