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2015 年度 実施状況報告書

三環系抗うつ薬中毒に対する脂肪乳剤の有効性-アルカリ化療法との比較検討

研究課題

研究課題/領域番号 15K10519
研究機関大阪市立大学

研究代表者

松浦 正  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (90619793)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード三環系抗うつ薬 / 脂肪乳剤 / ランゲンドルフ灌流実験
研究実績の概要

モルモット摘出心を用いて、ランゲンドルフ灌流実験を行った。三環系抗うつ薬アミトリプチリンを灌流液に溶解し、その陰性作用に対するアルカリ化と脂肪乳剤の効果を定量的に比較検討した。ヘパリン1000単位とペントバルビタール(120 mg/kg)の腹腔内投与により十分な麻酔を行ったうえで、肋骨を切断し心臓を摘出した。摘出した心臓はすぐに4℃以下に冷蔵された心停止液(NaCl 120 mM, KCl 30 mM)に入れて心停止させ、大動脈をトリミングした上でランゲンドルフ法により逆行性の心臓灌流を開始した。灌流液は95% O2 - 5%CO2でバブリングしたKrebs-Henseleit液を標準液とした。脂肪乳剤としてはイントラリピッド輸液20%を使用し灌流液に対して5 - 20%の割合で混合し1-4%リピッド溶液と表記した。アルカリ化溶液は、NaHCO3濃度を33 mMに上げてpH 7.55とした。測定項目は心拍数(HR),左室駆出圧(LVDP), ECGでのQRS時間とした。
アミトリプチリン(1-10 μM)は、濃度依存性にHR,LVDPを抑制しQRS時間を延長させた。次にアルカリ化溶液とリピッド溶液の効果を検討した。まずアミトリプチリンを15分間灌流した後に、同濃度のアミトリプチリンを溶解したアルカリ化溶液またはリピッド溶液を灌流した。アルカリ化溶液は、1-5μMのアミトリプチリンによる心抑制を改善させた。しかし10μMのアミトリプチリンによる心抑制には効果がなかった。これに対して脂肪乳剤は検討した最小濃度5%でも1-10μMすべの濃度のアミトリプチリンの心抑制に対して回復効果を示した。その効果はアルカリ化溶液よりもはるかに大きかった。これらの結果は、アミトリプチリンの心毒性に対して脂肪乳剤はアルカリ化療法よりも有効である可能性を示唆すると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画していたランゲンドルフ灌流実験での検討はほぼ終了した。予想された通り、三環系抗うつ薬(アミトリプチリン)による心抑制に対して脂肪乳剤は著明な回復効果を示した。従来から提唱されているアルカリ化療法よりも優れている可能性がある。通常ランゲンドルフ灌流実験では電解質液を灌流液に用いるので、薬剤の蛋白結合分画については検討できない。そこで血清を用いた灌流実験を行ったが、灌流開始5分後仔ウシ血清を灌流したところ摘出心は心停止に至った。原因は定かではないが、異種動物の血清を灌流したことが原因かと推測された。そのため血清を用いた実験は実行困難である。血清を用いた蛋白結合率に関する検討はできないが、その他の実験については予定通り進捗している。

今後の研究の推進方策

今後は、モルモットの単離心筋細胞を用いたパッチクランプ実験法によりナトリウム(Na+)チャネルの記録を行う予定である。三環系抗うつ薬による心抑制の主因は心筋のNaチャネル抑制と考えられており、アミトリプチリンが濃度依存性に心筋細胞Na+チャネルを抑制することは過去に報告されている。本研究では、アミトリプチリンによる心室筋細胞Na+チャネル抑制に対するアルカリ化液とリピッド液による回復効果を比較検討する。その結果により、両療法の発現速度や効果持続時間など含め多角的に心抑制改善効果を比較検討することができる。また両療法の機序解明にも繋がると考えられる。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] The significant contribution of the partitioning effect in lipid resuscitation for bupivacaine-induced cardiotoxicity: evaluation using centrifuged solution in vivo and in isolated hearts2015

    • 著者名/発表者名
      Kotaro Hori, Tadashi Matsuura, Shogo Tsujikawa, Takashi Mori, Miyuki Kuno, Kiyonobu Nishikawa
    • 雑誌名

      British Journal of Anaesthesia

      巻: 115 ページ: 935-937

    • DOI

      10.1093/bja/aev385

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Usefulness and growing need for intraoperative transthoracic echocardiography: a case series2015

    • 著者名/発表者名
      Kotaro Hori, Tadashi Matsuura, Takashi Mori, Kiyonobu Nishikawa
    • 雑誌名

      BMC Anesthesiology

      巻: 15 ページ: 1-3

    • DOI

      10.1186/s12871-015-0066-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The utility of intra-operative three-dimensional transoesophageal echocardiography for dynamic measurement of stroke volume2015

    • 著者名/発表者名
      Koichi Suehiro, Katsuaki Tanaka , Tokuhiro Yamada, Tadashi Matsuura , Tomoharu Funao, Takashi Mori, Kiyonobu Nishikawa
    • 雑誌名

      Anaesthesia

      巻: 70 ページ: 150-159

    • DOI

      10.1111/anae.12857

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] アミトリプチリン中毒に対する脂肪乳剤の有効性-アルカリ化療法との比較-2016

    • 著者名/発表者名
      辻川翔吾, 松浦 正, 堀耕太郎, 森隆, 久野みゆき, 西川精宣
    • 学会等名
      日本麻酔科学会第63回学術集会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県福岡市)
    • 年月日
      2016-05-27 – 2016-05-27

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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