| 研究課題/領域番号 |
15K10541
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
祖父江 和哉 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90264738)
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| 研究分担者 |
杉浦 健之 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20295611)
浅井 清文 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70212462)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 認知症 / 麻酔薬 / 神経細胞 / アストロサイト |
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| 研究実績の概要 |
培養神経細胞およびPC12細胞において、各種麻酔薬によりAβ凝集への影響が異なることが明らかとなった。
プロポフォール、ミダゾラム、バルビタールでは、Aβ凝集は抑制される傾向にあった。この作用機序は、脳内に広く分布する糖脂質であるGM1ガングリオシドへの影響とAβ凝集への直接作用の可能性がある。GM1はAβと結合すると構造変化を生じ、Aβ凝集を促進することが知られている。プロポフォール、ミダゾラム、バルビタールは、GABAa受容体を介してGM1の発現を抑制あるいは分布が変化することにより、Aβ凝集を抑制することが明らかとなった。
ハロペリドールとケタミンを検討したところ、Aβ凝集を促進する可能性を見出した。その機序を検討したところ、GM1への影響はなかった。そこで、アストロサイトにおけるAβの分解酵素であるネプリライシンとインスリン分解酵素に注目した。カタミンはP38MAPKを脱リン酸化することにより、ネプリライシンの発現を低下させ、Aβ分解を抑制することが明らかとなった。また、ハロペリドールはσ1受容体を阻害して、Aβ分解を抑制する可能性を確認した。一方、σ1受容体作動薬であるSKF10047を培養アストロサイトに投与したところ、Aβ分解が促進されることが明らかとなったため、治療薬あるいは予防薬としての可能性を見出すことができた。
正常マウスにそれぞれの麻酔薬を投与したところ、プロポフォール、ミダゾラム、バルビタールによるGM1発現抑制、ケタミンによるネプリライシンの発現低下を確認している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
一部、吸入麻酔薬を用いた検討ができていないため。揮発性の強い麻酔薬であるため、培養液内の濃度を安定させることがやや困難であり、安定した結果が得られていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
揮発性の強い麻酔薬であるため、培養液内の濃度を安定させることがやや困難であり、現在投与方法の改良を行っているところであり、引き続き検討を継続する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
吸入麻酔薬によるAβ凝集に及ぼす影響に関する実験の継続が必要であり、助成金の次年度使用が必要である。
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| 次年度使用額の使用計画 |
吸入麻酔薬の培養液への投与方法の改良はほぼできているため、次年度使用分として請求した助成金は、吸入麻酔薬によるAβ凝集に及ぼす影響に関する実験に速やかに使用する計画である。
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