| 研究課題/領域番号 |
15K10566
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| 研究機関 | 神戸学院大学 |
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研究代表者 |
中本 賀寿夫 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30432636)
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| 研究分担者 |
徳山 尚吾 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (70225358)
糟谷 史代 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (80131522)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | GPR40/FFAR1 / 疼痛 / 脂肪酸 / 神経障害性疼痛 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、ドコサヘキサエン酸（DHA）などの多価不飽和脂肪酸が作用する受容体 GPR40/FFAR1 に着目し、神経障害性疼痛時における脳内脂肪酸―GPR40/FFAR1 シグナル機構の関与を明らかにすることを目的とした。
疼痛モデルとして、足底を切開して作製する術後痛モデルマウス（Brenanらの方法）を用いて検討を行った。術後 1 日目から機械的刺激に対して過敏反応が認められ、これは 2 日目をピークとして 3 日間持続した。術後 4 日目の痛み閾値は sham レベルまで改善した。このモデルマウスに対して、GPR40/FFAR1アゴニストの GW1100 を 5 日間反復脳室内投与することによって、上記で認められた機械的過敏反応は 6 日目まで増強し、7 日目には消失した。これらの条件下、術後 2 日目の視床下部では、ドコサヘキサエン酸（C22:6）、オレイン酸（C18:1）およびパルミチン酸（C16:0）含量が、sham 群と比較して有意に増加した。しかし、アラキドン酸（C20:4）およびステアリン酸（C18:0）は sham 群と何ら変化は認められなかった。また術後 １ および 4 日目にはこれら遊離脂肪酸の変動は sham 群と同程度であった。したがって、術後痛の早期の段階において、視床下部の遊離脂肪酸含量が増加することが明らかとなった。
以上の結果から、脂肪酸―GPR40/FFAR1シグナルの活性化が、内因性の疼痛制御を担う重要な機構であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
術後痛モデルマウスに対する GPR40/FFAR1 の関与について、GPR40/FFAR1 アンタゴニストを用いた行動薬理学的解析、および術後痛モデルマウスの視床下部遊離脂肪酸解析は順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
[1] GPR40/FFAR1 ノックアウトマウスにおける疼痛行動発現の変容について
ワイルドタイプまたは GPR40/FFAR1 ノックアウトマウスの坐骨神経を部分結紮させ、神経障害を惹起させる。このモデルマウスを用いて、その後の疼痛過敏反応を行動薬理学的手法により観察する。疼痛評価には、熱的刺激に伴う痛みには tail flick 試験や plantar 試験、冷的刺激にはアセトン試験、化学刺激に伴う痛みにはホルマリン試験、機械的な刺激に対しては von Frey 試験 を用いて検討を行う。
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