内分泌性FGFsの分子機構解明による去勢抵抗性前立腺癌に対する新規治療戦略の確立

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10591
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 亭島 淳 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 准教授 (20397962)
• 研究分担者: 松原 昭郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (10239064) ; 神明 俊輔 広島大学, 病院(医), 助教 (70749936) ; 井上 省吾 広島大学, 病院(医), 講師 (90457177) ; 正路 晃一 独立行政法人国立病院機構東広島医療センター(臨床研究部), 診療部, 泌尿器科医師 (90565805)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 前立腺癌

研究実績の概要

前年度に引き続き、内分泌性FGF（FGF19、21、23）およびその関連分子群について、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）における血中濃度を治療前、薬物投与経過期間中に経時的に測定し、PSAおよびその他の腫瘍マーカー、末梢血・生化学検査所見の推移、転移巣の画像学的評価治療効果、自覚症状とこれらFGF19、21、23およびその関連分子群の推移との関連について評価した。CRPC組織における内分泌性FGFとその関連分子群の発現を、ホルモン感受性前立腺癌（HSPC）と比較した。転移性腎細胞癌症例、進行性尿路上皮癌症例においても同様の解析を行い、これらの分子群の推移がCRPC特異的かについて評価した。免疫組織染色では、CRPC組織におけるFGF19、FGF21の集積亢進を認めた。CRPC症例では、HSPC症例に比較してFGF19、FGF21の血清濃度が有意に高値であった。腎細胞癌、尿路上皮癌などほかの泌尿器癌ではFGF19、FGF21の血清濃度と病期の関連はみられなかった。CRPCにおけるFGF19、FGF21濃度は、血液生化学所見およびPSA値と相関を認めなかった。さらにFGF19濃度は、治療経過中の転移巣の縮小と関連して有意に低下がみられた。また、関連分子群の発現制御機構の解析によって、non-coding RNAを介した関連分子群の発現調節とそれに伴う薬剤感受性の変化を明らかにした。以上の研究結果からFGF19とその関連分子群がCRPCの病勢進行や薬剤の効果反映する新たなバイオマーカーとなりうる可能性が示唆された。
本研究に際して前立腺癌、腎細胞癌の臨床経過についての解析結果を得たため報告した。腎細胞癌については、内分泌性FGFおよび生化学的検査所見と病勢進行との関連をCRPCと比較する過程で、新たなバイオマーカーとしての炎症関連因子群の同定に至ったためこれを報告した

研究成果

• [雑誌論文] Transcribed ultraconserved region Uc.63+ promotes resistance to docetaxel through regulation of androgen receptor signaling in prostate cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Sakamoto N, Goto K, Honma R, Shigematsu Y, Sentani K, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: Oct 9;8(55) ページ: 94259-94270
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21688. eCollection 2017 Nov 7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Body mass index as a classifier to predict biochemical recurrence after radical prostatectomy in patients with lower prostate-specific antigen levels. (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Nagamatsu H, Teishima J, Kohada Y, Fujii S, Kurimura Y, Mita K, Shigeta M, Maruyama S, Inoue Y, Nakahara M, Matsubara A.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: May;6(5) ページ: 748-752.
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1223. Epub 2017 Apr 10.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of kinetics of C-reactive protein in the prediction of overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teishima J, Kobatake K, Shinmei S, Inoue S, Hayashi T, Ohara S, Mita K, Hasegawa Y, Maruyama S, Kajiwara M, Shigeta M, Mochizuki H, Moriyama H, Fujiwara S, Matsubara A.
  • 雑誌名: Urol Oncol. 巻: Nov;35(11) ページ: 662.e1-662.e7.
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.07.008. Epub 2017 Aug 1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy using molecular-targeted drugs modulates tumor microenvironment and impairs tumor growth in renal cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitano H, Kitadai Y, Teishima J, Yuge R, Shinmei S, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Sentani K, Yasui W, Matsubara A.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: Oct;6(10) ページ: 2308-2320
  • DOI: 10.1002/cam4.1124. Epub 2017 Aug 23.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of neutrophil-to-lymphocyte ratio on effects of targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma patients with extrapulmonary metastasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teishima J, Ohara S, Sadahide K, Fujii S, Kitano H, Kobatake K, Shinmei S, Hieda K, Inoue S, Hayashi T, Mita K, Matsubara A.
  • 雑誌名: Can Urol Assoc J. 巻: May;11(5) ページ: E207-E214
  • DOI: 10.5489/cuaj.4106. Epub 2017 May 9.
  • 査読あり
• [学会発表] Transcribed ultraconserved region Uc.63+ promotes resistance to docetaxel through regulation of androgen receptor signaling in prostate cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y., Sakamoto N., Goto K., Honma R., Shigematsu Y., Sentani K., Oue N., Teishima J., Yasui W., Matsubara A.
  • 学会等名: 33rd Annual EAU Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of endocrine fibroblast growth factor subfamily as serum biomarkers in castration-resistant prostate cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun Teishima, Yuka Yamaguchi, Hirotaka Nagamatsu, Shinsuke Fujii, Naoya Yabumoto, Keisuke Goto, Shunsuke Shinmei, Shogo Inoue, Tetsutaro Hayashi, Akio Matsubara
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The impact of kinetics of biomarkers on the prediction of overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with a tyrosine kinase inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun Teishima, Shinya Ohara, Kousuke Sadahide, Shinsuke Fujii, Hiroyuki Kitano, Shunsuke Shinmei, Keisuke Hieda, Shogo Inoue, Tetsutaro Hayashi, Koji Mita, Akio Matsubara.
  • 学会等名: AUA 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 転移性腎細胞癌に対するcytoreductive nephrectomy前後のCRP変動の意義. (2017)
  • 著者名/発表者名: 亭島淳、大原慎也、神明俊輔、井上省吾、林哲太郎、望月英樹、三田耕司、松原昭郎.
  • 学会等名: 第3回日本泌尿器腫瘍学会
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌患者における治療前NSE値およびpro-GRP値の意義. (2017)
  • 著者名/発表者名: 福岡憲一郎、栗村嘉昌、上野剛志、稗田景介、神明俊輔、井上省吾、林哲太郎、亭島淳、松原昭郎.
  • 学会等名: 第3回日本泌尿器腫瘍学会