尿路結石のミトコンドリア傷害機序の病態解明と網羅的遺伝子探索による予防法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10627
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 安井 孝周 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40326153)
• 研究分担者: 田口 和己 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00595184) ; 郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047) ; 安藤 亮介 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (30381867) ; 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40264733) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (80551267)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 尿路結石 / 酸化ストレス / ミトコンドリア / マクロファージ

研究実績の概要

本研究では、2つの観点から予防法の開発を目指して研究を行ってきた。
1. 腎尿細管細胞のミトコンドリア傷害に着目した治療薬とバイオマーカーの開発
Cyclophilin Dのノックアウトマウスにシュウ酸前駆物質を投与し、結石の形成および細胞内の分子機構を解明することを試みた。シュウ酸の前駆物質であるグリオキシル酸を80mg/Kg/dayで投与したところ、wild typeと比較し、Cyclophilin Dノックアウトマウスでは、結石形成量が少なかった。電子顕微鏡で、ミトコンドリア障害に差があることを見出した。Cyclophilin Dの選択的阻害剤であるNIM811を腎尿細管培養細胞や結石形成モデル動物（in vivo）に投与し、細胞内カルシウム濃度の変化、酸化ストレスや腎尿細管細胞傷害、尿路結石形成の違いを比較した。尿中cyclophilin Dの測定を行った。シュウ酸カルシウム結石の形成にcyclophilin Dを介したミトコンドリア傷害が関わっており、治療ターゲットになることが示唆された。
2. ヒトゲノムワイド関連解析による新規関連遺伝子の同定とリスク診断法の開発
網羅的なヒトゲノムワイド関連解析で同定した遺伝子領域から、関連遺伝子の一塩基多型解析を行い、ハプロタイプによるリスク診断法を確立することを試みている。これまでの基礎研究、臨床研究、ゲノムワイド解析より得られた約50種類の候補遺伝子産物について、尿路結石患者および健常者の血液・尿を用いた複数蛋白同時測定システム (マルチプレックス解析システムMAGPIXでの解析を実施した。健常者でM1マクロファージ関連物質が低下し、結石患者でM2マクロファージ関連物質が増加していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Kidney stone formers have more renal parenchymal crystals than non-stone formers, particularly in the papilla region. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada A, Hamamoto S, Taguchi K, Unno R, Sugino T, Ando R, Mizuno K, Tozawa K, Kohri K, Yasui T.
  • 雑誌名: BMC Urol. 巻: 18 ページ: 19
  • DOI: 10.1186/s12894-018-0331-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic differences in C57BL/6 mouse substrains affect kidney crystal deposition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Usami M, Okada A, Taguchi K, Hamamoto S, Kohri K, Yasui T.
  • 雑誌名: Urolithiasis 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00240-018-1040-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potassium-sodium citrate prevents the development of renal microcalculi into symptomatic stones in calcium stone-forming patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Unno R, Taguchi K, Okada A, Ando R, Hamamoto S, Kubota Y, Zuo L, Tozawa K, Kohri K, Yasui T.
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 24 ページ: 75-81
  • DOI: 10.1111/iju.13242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiology-based treatment of urolithiasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasui T, Okada A, Hamamoto S, Ando R, Taguchi K, Tozawa K, Kohri K.
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 24 ページ: 32-38
  • DOI: 10.1111/iju.13187.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Risk Factors for Idiopathic Urolithiasis: A Systematic Review of the Literature and Causal Network Analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yasui T, Milliner DS, Hoppe B, Chi T.
  • 雑誌名: Eur Urol Focus. 巻: 3 ページ: 72-81
  • DOI: 10.1016/j.euf.2017.04.010.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Wide Gene Expression Profiling of Randall's Plaques in Calcium Oxalate Stone Formers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hamamoto S, Okada A, Unno R, Kamisawa H, Naiki T, Ando R, Mizuno K, Kawai N, Tozawa K, Kohri K, Yasui T.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 28 ページ: 333-347
  • DOI: 10.1681/ASN.2015111271.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Japanese topics for stone management -epidemiology, endoscopic surgery, and prevention- (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yasui
  • 学会等名: JUA_AUA Joint Symposium（第105回日本泌尿器科学会総会）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Management for renal stone disease -epidemiology, endoscopic surgery, and prevention- (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yasui
  • 学会等名: 16th Urological Association of Asia Congress 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 尿路結石全国疫学調査からわかること (2017)
  • 著者名/発表者名: 安井孝周
  • 学会等名: 第67回日本泌尿器科学会中部総会
  • 招待講演
• [学会発表] Guidelines for stone management: what we have and what we need? (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yasui
  • 学会等名: 15th Urological Association of Asia Congress 2017
  • 国際学会 / 招待講演