腎結石形成における切断型オステオポンチンの機能解析とその抗体を用いた治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10628
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 濱本 周造 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (80551267)
• 研究分担者: 郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047) ; 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40264733) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (70444966)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 腎結石 / オステオポンチン / 抗体

研究実績の概要

腎結石の発症頻度は急増し、再発予防法の確立は先進国において緊急課題である。腎結石は90％の無機物質と数％の有機物質（マトリックス）から構成されている。私たちは、マトリックス成分が結石形成に重要であると考え、有機物質の成分としてオステオポンチン（OPN）を同定し、結石形成の分子機構を解明してきた。そこで、OPNノックアウトマウスを作成し、OPNは腎結石の形成を促進することを証明した。さらに、OPN遺伝子組み換えマウスでは、OPNの機能接着部位と考えられるRGD配列が、結石形成に特に関わっていることを証明した。
本研究では初めに、RGD配列の隣にあって、切断型OPNにて露出されるアミノ酸配列に対する中和抗体を作成し、腎結石形成作用を検討した。抗体投与により、マウスの腎結晶は通常のマウス腎結石と比較して、内部が細かく、小さな結晶となることがわかった。電子顕微鏡による尿細管細胞の構造も、抗体投与にて、尿細管細胞障害が抑制され、結晶の形成も認められなかった。つまりOPN抗体で結石形成量や形態形成が抑制されることを証明した。
続いて、ヒトと遺伝子背景の似ているサルにおいて、結石形成モデルの作成を行った。しかし草食動物であることが影響するしてか、結石を形成するサルは見つからず、サル腎結石モデルが作成困難であることがわかった。当初の目的は、サルに抗体を投与することで、結石形成への影響を確認する予定だったが、頓挫している一方で、現在、ヒト結石患者の腎組織、尿中における切断型OPN、全長型OPNを定量化し、結石患者特有の結石形成の指標（バイオマーカー）になりえるかの検討を行なっている。

研究成果

• [雑誌論文] Current trends and pitfalls in endoscopic treatment of urolithiasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takaaki, Okada Shinsuke, Hamamoto Shuzo, Yoshida Takashi, Matsuda Tadashi
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 25 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1111/iju.13491
• [雑誌論文] Genome-wide gene expression profiling of randall's plaques in calcium oxalate stone formers.v (2017)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Okada Atsushi, Unno Rei, Kamisawa Hideyuki, Naiki Taku, Ando Ryosuke, Mizuno Kentaro, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro, Yasui Takahiro
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 28 ページ: 333-347
  • DOI: 10.1681/ASN.2015111271
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of delayed radiation myelopathy of the thoracic vertebrae following low dose radiation therapy for metastatic renal cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Satoshi, Naiki Taku, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Iida Keitaro, Kawai Noriyasu, Mizuno Kentaro, Okada Atsushi, Umemoto Yukihiro, Yasui Takahiro
  • 雑誌名: Urology Case Reports 巻: 11 ページ: 66-68
  • DOI: 10.1016/j.eucr.2017.01.005.
• [雑誌論文] Potassium-sodium citrate prevents the development of renal microcalculi into symptomatic stones in calcium stone-forming patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Unno Rei, Taguchi Kazumi, Okada Atsushi, Ando Ryosuke, Hamamoto Shuzo, Kubota Yasue, Zuo Li, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro, Yasui Takahiro
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 24 ページ: 75-81
  • DOI: 10.1111/iju.13242
• [雑誌論文] Ureteral wall thickness as a preoperative indicator of impacted stones in patients with ureteral stones undergoing ureteroscopic lithotripsy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Takashi, Inoue Takaaki, Omura Naoto, Okada Shinsuke, Hamamoto Shuzo, Kinoshita Hidefumi, Matsuda Tadashi
  • 雑誌名: Urology 巻: 106 ページ: 45-49
  • DOI: 10.1016/j.urology.2017.04.047.
• [雑誌論文] Two-year-old girl with impacted ureteral stone successfully treated with a single session of combined percutaneous nephrostomy and ureteroscopy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugino Teruaki, Hamamoto Shuzo, Unno Rei, Moritoki Yoshinobu, Hamakawa Takashi, Naiki Taku, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Yasui Takahiro
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 24 ページ: 326-329
  • DOI: 10.1111/iju.13319.
• [雑誌論文] Optimizing RNA extraction of renal papilla biopsy tissue in kindney stone formers: a new methodology for genomic study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kazumi, Usawachintachit Manint, Hamamoto Shuzo, Unno Rei, Tzou T. David, Sherer A. Benjamin, Wang Yongmei, Okada Atsushi, Stoller L. Marshall, Yasui Takahiro, Chi Thomas
  • 雑誌名: Journal of Endourology 巻: 31 ページ: 922-929
  • DOI: 10.1089/end.2017.0320.
• [学会発表] 尿管所見から考える嵌頓結石に対する理想的な治療介入時期の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵本 周造、岡田 真介、井上 貴昭、杉野 輝明、海野 奈央子、海野 怜、山田 健司、安藤 亮介、岡田 淳志、三浦 浩康、松田 公志、安井 孝周
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] Successful results of endoscopic combined intrarenal surgery against large calculi; simultaneous use of flexible-ureteroscopy and mini-percutaneous nephrolithotomy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Shuzo, Sugino Teruaki, Unno Rei, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Tozawa Keiichi, Yasui Takahiro
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Determinants of health-related quality of life after surgery: ureteroscopic versus shock wave lithotripsy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Shuzo, Sugino Teruaki, Unno Rei, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Okada Shinsuke, Inoue Takaaki, Okada Atsushi, Tozawa Keiichi, Yasui Takahiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A new navigation system of renal puncture for endoscopic combined intrarenal surgery: real-time virtual sonography-guided renal access. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Shuzo, Sugino Teruaki , Unno Rei, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Okada Shinsuke, Inoue Takaaki, Okada Atsushi, Tozawa Keiichi, Yasui Takahiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence of urolithiasis in Japan: the results of the nation-wide surveys. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Shuzo
  • 学会等名: Endourological Society Global Education Initiative
  • 国際学会