研究課題
近年、外生殖器発生過程における雄性化プロセスの異常が一因とされるヒト先天性疾患“尿道下裂”の発症率が増加している。しかし、その発症メカニズムはおろかアンドロゲンによる雄性化の分子メカニズムもほとんどわかっていない。本研究は、尿道形成に不可欠なMafb 遺伝子ノックアウトマウスの解析および次世代シーケンサーによる組織ChIP-Seq解析を駆使し、アンドロゲンによる外生殖器雄性化の分子メカニズム、さらに、アンドロゲンシグナルの破綻が導く尿道下裂の発症メカニズムを統合的に理解することを目的としている。アンドロゲンの下流遺伝子として見出したMafb遺伝子の発現は、Wnt/b-cateninによっても制御されている可能性をレポーターアッセイによるin vitroに加え、in vivo でも確認することができた。また、in vitro解析の結果から、アンドロゲンシグナルとWnt/b-cateninは、それぞれ独立してMafb遺伝子の発現を制御していることが示唆された。Mafbの尿道形成過程における機能を明らかにするため、Mafb KOマウスを用いて細胞増殖はEdUの取り込み実験により、細胞死は、TUNEL法により調べたが今回の実験からは、顕著な違いを見出すことはできなかった。よってMafbの機能は、細胞増殖及び細胞死制御ではない可能性が示唆された。Mafb KOマウスとMafbヘテロマウスにおけるRNA-Seq解析から、Mafbの標的候補遺伝子をいくつか同定することができた。
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Nat Rev Urol.
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Sex Dev.
巻: 11(4) ページ: 190-202
doi: 10.1159/000477452
