着床期の子宮内膜変化と胚受容能獲得のメカニズム

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10660
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 日本学術振興会特別研究員 (60375441)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 胚受容能 / 子宮 / 着床 / 内膜上皮 / 子宮頸部

研究実績の概要

胚が子宮に着床する前段階として、子宮における胚を受容する状態としては、以前報告したように、子宮内膜上皮が増殖から分化に移行すること、子宮内膜間質細胞が増殖開始していることが重要であり、子宮内膜のこのような変化はプロゲステロンシグナルが引き起こしていることがあげられる。子宮における胚受容能メカニズムを明らかにするには、子宮内膜における増殖の意義や、プロゲステロンシグナルを詳細に解析することは有用であるが、胚受容能を検査する方法として、実際妊娠前後に子宮体部の細胞を採取することは臨床の場では抵抗がある。子宮体部よりは外部に近く採取しやすい、子宮頸部があり、今までは他の目的（がんや微生物感染検出等）で使用されてきたが、本研究の子宮の胚受容能の観点から、体部とつながっている頸部の細胞において、着床する子宮体部の状態を反映するようなマーカーを検討した。マウスにおいて、着床期に体部で発現上昇する着床因子Lifが、頸部においても同様に発現が上昇することを見出した。Lifの発現は、特にマウスの子宮内膜上皮で認められており、着床期のヒトの頸部においても同様に内膜上皮に発現が認められた。マウスにおいて、着床不全を引き起こす、プロゲステロン受容体(PR)のantagonist(RU486)投与やパラコート投与（酸化ストレス誘導）によって、頸部のLifの発現が低下することから、この二つの着床不全モデルにおいても、頸部のLifが子宮体部の胚受容能を示す有用なマーカー遺伝子であることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

マウスおよびヒト検体を用いた研究が順調に行われており、論文としてのデータをすべて出すことはでき、すぐに投稿予定である。この研究をさらに発展させるために、今後は大規模データを回収する予定である。

今後の研究の推進方策

研究は順調に進展しているため、今後の研究は当初の研究計画に沿って進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定通りである

次年度使用額の使用計画

概ね予定通りである

研究成果

• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, A., Koga, K., Kawana, K., Makabe, T., Sue, F., Miyashita, M., Yoshida, M., Urata, Y., Izumi, G., Takamura, M., Harada, M., Hirata, T., Hirota, Y., Wada-Hiraike, O., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 75 ページ: 486-492
  • DOI: doi: 10.1111/aji.12489.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] How does Progesterone Support Embryo Implantation? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka, T., Saito-Fujita, T., Hirota, Y.
  • 雑誌名: Journal of Mammalian Ova Research 巻: 32 ページ: 87-95
• [雑誌論文] 子宮内膜における着床制御因子 プロゲステロン・シグナルを中心に (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子, 廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 176-179
• [雑誌論文] Muscle Segment Homeobox Genes Direct Embryonic Diapause by Limiting Inflammation in the Uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cha, J., Burnum-Johnson, K.E., Bartos, A., Li, Y., Baker, ES., Tilton, S.C., Webb-Robertson, B.J., Piehowski, P.D., Monroe, M.E., Jegga, A.G., Murata, S., Hirota, Y., Dey, S.K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 290 ページ: 15337-15349
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.655001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclic stretch augments production of neutrophil chemokines, matrix metalloproteinases, and activin A in human endometrial stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi, G., Koga, K., Nagai, M., Urata, Y., Takamura, M., Harada, M., Hirata, T., Hirota, Y., Ogawa, K., Inoue, S., Fujii, T., Osuga, Y.
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 73 ページ: 501-506
  • DOI: 10.1111/aji.12359.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drospirenone induces decidualization in human eutopic endometrial stromal cells and reduces DNA synthesis of human endometriotic stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, M., Koga, K., Izumi, G., Makabe, T., Hasegawa, A., Hirota, Y., Hirata, T., Harada, M., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: Fertility and Sterility 巻: 104 ページ: 217-224.e2
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence of the activation of unfolded protein response in granulosa and cumulus cells during follicular growth and maturation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Nose, E., Takahashi, N., Hirota, Y., Hirata, T., Yoshino, O., Koga, K., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: Gynecological Endocrinology 巻: 31 ページ: 783-787
  • DOI: 10.3109/09513590.2015.1062862.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+ T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood in Endometriosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamura, M., Koga, K., Izumi, G., Hirata, T., Harada, M., Hirota, Y., Hiraike, O., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 74 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1111/aji.12426.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脱細胞化組織移植のマウスモデルを用いた子宮内膜再生機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 原口広史, 松本玲央奈, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-03-17 – 2016-03-19
• [学会発表] MicroRNA-200a impairs progesterone signaling in the cervix, disturbing embryo implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota, Y., Haraguchi, H., Saito-Fujita, T., Egashira, M., Matsumoto, L., Matsuo, M.,Hiraoka, T., Dey, S.K., Osuga, Y., Fujii, T.
  • 学会等名: International Symposium on “Epigenome dynamics and regulation in germ cells”
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館 (京都府京都市）
  • 年月日: 2016-02-17 – 2016-02-19
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota
  • 学会等名: 平成２７年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂 学術総合センター2階(東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-02-08 – 2016-02-09
• [学会発表] プロゲステロンと子宮の機能～着床から分娩まで (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第5回プロゲスチン研究会
  • 発表場所: ホテル椿山荘東京（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-06 – 2016-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素誘導因子HIF2αによる妊娠成立・維持機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本玲央奈, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 武田憲彦, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第20回日本生殖内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-01-09 – 2016-01-09
• [学会発表] 脱細胞化組織移植のマウスモデルを用いた子宮内膜再生機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 原口広史, 松本玲央奈, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 子宮の低酸素誘導因子HIF2αは妊娠成立に必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本玲央奈, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 武田憲彦, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第33回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: TFTホール(東京都江東区）
  • 年月日: 2015-11-26 – 2015-11-27
• [学会発表] 着床における低酸素誘導因子HIFの意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本玲央奈, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 武田憲彦,大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第30回日本生殖免疫学会総会
  • 発表場所: くまもと県民交流館パレア(熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-11-21 – 2015-11-22
• [学会発表] 黄体ホルモンが調節する子宮内膜の胚受容能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第6回金沢大学学際科学実験センターシンポジウム
  • 発表場所: 金沢大学附属医学図書館 十全記念スタジオ （石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-11-13 – 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] The presence of ovarian hormone-independent endometrial epithelial growth in endometrial remodeling and regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota.
  • 学会等名: The Second International Meeting for Epithelial Tubulology
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館フラテホール（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] Crucial role of hypoxia inducible factor 2alpha in the pregnant uterus (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, L., Hirota, Y., Saito-Fujita, T., Haraguchi, H., Egashira, M., Matsuo, M., Hiraoka, T., Tanaka, T., Takeda, N., Fujii T., Osuga Y.
  • 学会等名: 31th ESHRE Annual Meeting(ESHRE 2015)
  • 発表場所: Lisbon（Portugal）
  • 年月日: 2015-07-14 – 2015-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] Ovarian hormone-independent epithelial growth in uterine remodeling and regeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 江頭真宏, 松尾光徳, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第15回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 武田先端知ビル(東京都文京区）
  • 年月日: 2015-06-27 – 2015-06-27
• [学会発表] 黄体ホルモンによる妊娠成立・維持のしくみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第38回東京成長ホルモン成長因子セミナー
  • 発表場所: 新宿住友ホール（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] The presence of cellular senescence and its possible roles in the postpartum uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Egashira, M., Hirota, Y., Saito-Fujita, T., Haraguchi, H., Matsumoto L., Matsuo, M., Hiraoka, T., Osuga, Y., Fujii, T.
  • 学会等名: International Federation of Fertility Societies/Japanese Society for Reproductive Medicine International Meeting 2015.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26 – 2015-04-29
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA controls receptivity to the embryo by regulating progesterone signaling in the cervix and uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, H., Hirota, Y., Saito-Fujita, T., Egashira, M., Matsumoto, L., Matsuo, M., Hiraoka, T., Osuga, Y., Fujii, T.
  • 学会等名: International Federation of Fertility Societies/Japanese Society for Reproductive Medicine International Meeting 2015.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26 – 2015-04-29
  • 国際学会
• [学会発表] 子宮におけるプロゲステロン受容体シグナルと着床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第60回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26 – 2015-04-29
  • 招待講演