| 研究課題/領域番号 |
15K10699
|
|---|
| 研究機関 | 山形大学 |
|---|
研究代表者 |
永瀬 智 山形大学, 医学部, 教授 (00292326)
|
|---|
| 研究分担者 |
鈴木 史彦 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20400343) [辞退]
太田 剛 山形大学, 医学部, 講師 (50375341)
清野 学 山形大学, 医学部, 助教 (40594320)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | 子宮体部漿液性腺癌 / メタボローム解析 / パクリタキセル耐性 / スルファサラジン / フェロトーシス |
|---|
| 研究実績の概要 |
前年度までの研究により、子宮体部漿液性癌細胞株（USPC1）から樹立したパクリタキセル耐性株（PTX)において、細胞内グルタチオン（GSH)濃度が増加していることを明らかにした。また、スルファサラジン(SAS)はシスチントランスポーター(xCT)を阻害することでGSHを減少させ複数の癌細胞で抗腫瘍効果が報告されていることから、USPC1とPTXの両細胞株におけるSASの抗腫瘍効果をMTS assay法で検討した。どちらの細胞株においてもSASは細胞増殖抑制効果を示したが、PTX1においてより強い効果を示し、併用投与によりパクリタキセル感受性が亢進した。両細胞株において、SAS投与によるROS産生の変化をフローサイトメトリー法で、細胞死誘導をPI/hoechst法で検討したが、PTX1では低濃度のSAS投与によるROS産生上昇と細胞死誘導を認めた。次に、SASによる細胞死の機序を検討した。PTX1ではSASとフェロトーシス阻害薬及び鉄キレーターとの併用投与によりSASの細胞増殖抑制能と細胞死誘導能が抑制されたが、SASとアポトーシス阻害薬の併用投与では抑制されなかったこと、SAS投与によりcleaved PARPの発現が増強しなかったことから、PTX1におけるSAS投与による細胞死の多くは非アポトーシス性の細胞死、フェロトーシスであることが明らかとなった。次に、フェロトーシスを誘導する因子の検討を行った。RASエフェクターの下流分子の発現をWestern blotting法で検討したところ、Phospho-JNKの発現がPTX1において亢進していた。SASはパクリタキセル感受性株と比較して耐性株でより抗腫瘍効果が高く、耐性株ではROSの蓄積とRasエフェクターであるJNK活性による合成致死がフェロトーシス性の細胞死を誘導することを今年度の研究で見出した。
|
