2017 年度実績報告書

肥満・インスリン抵抗性を標的にしたメトホルミンの子宮体癌予防にむけた臨床的研究

研究課題

研究課題/領域番号	15K10702
研究機関	千葉大学
研究代表者	三橋暁千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (40302541)
研究分担者	生水真紀夫千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30226302) 植原貴史国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70568659) [辞退]
研究期間 (年度)	2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード	子宮体癌 / インスリン抵抗性 / メトホルミン
研究実績の概要	1) 子宮体癌は、肥満・インスリン抵抗性がリスクとなり、糖尿病の合併も多い。このインスリン抵抗性の獲得に、Phosphatase 2A (PP2A)(セリン・スレオニン脱リン酸化酵素)の活性化が関与していると報告されている。また、Okadaic acidや内因性のPP2A抑制因子により癌の増殖が亢進するとの報告から、PP2Aは癌抑制因子と考えられている。しかし、癌腫によってはPP2Aの抑制により、癌の増殖が抑制され、治療のターゲットとしての報告もある。これまで、子宮体癌患者に対するメトホルミン投与で、癌の増殖が抑制され、その抑制効果はインスリン抵抗性の改善による間接効果と考えてきた。そこで、メトホルミン投与時のPP2Aの関与を検討したところ、投与前後でPP2AmRNAの発現が減弱し、免疫染色でも活性の低下が確認された。siRNAでPPP2R4を抑制したところ、子宮体癌細胞株の増殖活性の低下、アポトーシスの増加が確認された。 In vitroではメトホルミン投与でPP2Aの発現に変化はなく、この効果は直接的なものではなく、メトホルミン投与時の間接効果と考えられる。 2) PP2A抑制剤であるLB100で子宮体癌培養細胞株の増殖抑制効果が確認された。メトホルミンとLB100の併用で、細胞増殖抑制効果が増強した。PPP2R４の抑制ではERKやS6の低下は認めず、メトホルミンによる細胞増殖抑制効果と別の機序が働くものと推測している。 3)肥満・インスリン抵抗性など、子宮体癌リスクを有する女性に対し、同意のもとメトホルミンを投与して、投与前後の増殖活性変化を検討した。10例の登録症例ではERKの活性化は著明でなく、短期間のメトホルミン投与で変化は確認できなかった。