婦人科悪性腫瘍に対する新規治療法の開発：子宮間葉系腫瘍の生物学的応答性の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10709
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 林 琢磨 信州大学, 医学部, 特任教授 (60359726)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: LMP2 / 子宮平滑筋肉腫 / 子宮筋腫 / 子宮間葉系腫瘍 / バイオマーカー

研究実績の概要

子宮平滑筋腫(子宮筋腫)は、50歳以上の成人女性に罹患率70～80％で発症する良性腫瘍で、女性に発生する腫瘍で最も頻度の高い腫瘍のうちの一つである。従来はその大きさを基準に手術が行われてきたが、女性の晩婚化・高齢初産婦の増加などライフスタイルの変化により、40 歳代女性の妊孕性温存希望が強くなっている。故に、今日の子宮筋腫の治療方針ではこの社会的背景を考慮して、子宮を温存する方法が要求される。しかし、子宮筋腫に類似した悪性疾患である子宮肉腫がまれながら存在するため、多くの子宮筋腫患者の中で子宮温存の是非を決定する際、その除外診断が重要となる。残念ながら、現行の鑑別法は、手術摘出組織の外科病理診断であり客観性に欠けている。さらに、これまでに各国において臨床試験が行われているが、既存の抗癌剤では、子宮肉腫に対する顕著な延命効果が認められていない。そこで、子宮肉腫に対する新規治療法・診断法の確立に向け、子宮肉腫の生物学的特性を理解することが重要である。
林らの研究グループは、蛋白分解酵素複合体プロテアソームの構成因子であるLMP2の欠損マウスにおいて、子宮肉腫が自然発症することを見出した(利根川 進 教授:米国マサチューセッツ工科大学の研究協力)。そこで、私達は、病理ファイルより選別された各種子宮間葉系腫瘍の生検組織でのLMP2の発現状況について免疫組織化学染色により検討し、特異的に子宮肉腫でLMP2の発現が著しく減弱することを報告した。提携の医療機関との連携の基、私達は、LMP2に着目したDNA MicroArrayの遺伝子プロファイリングを行い、子宮間葉系腫瘍の診断マーカーの候補分子の探索を行っている。本研究より、林らの研究グループは、カベオリン、LMP2、Cyclin Eなどの候補因子に対する子宮間葉系腫瘍の診断マーカーとしての可能性を検討した。

備考

子宮間葉系腫瘍、特に、再発・転移を繰り返す子宮肉腫に対する有効な治療法は外科的摘出手法以外に確立されておらず、既存の化学療法では延命効果が殆ど期待されない。子宮肉腫におけるLMP2 とCalponin h1 の生物学的応答性についてのさらなる研究成果は、子宮肉腫および子宮間葉系腫瘍に対する分子標的治療と新規診断法の開発へと還元されると思われる。

研究成果

• [国際共同研究] Sigma-Aldrich社(Israel)
  • 国名: イスラエル
  • 外国機関名: Sigma-Aldrich社
• [雑誌論文] Characterization of leiomyomatoid angiomatous neuroendocrine tumour (LANT)-like tumour in the myometrium with histopathological examination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Ichimura T, Kasai M, Sano K, Zharhary D, Shiozawa T, Yaegashi N, Konishi I.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39(10) ページ: 5127-5138
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Pathology and Novel Clinical Therapy for Uterine Leiomyosarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kawano M, Ichimura T, Ida K, Ando H, Zharhary D, Kanai Y, Aburatani H, Tonegawa S, Shiozawa T, Yaegashi N, Konishi I.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 ページ: 4997-5007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Diagnostic Biomarker, PSMB9/b1i, For Human Uterine Leiomyosarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kawano M, Ichimura T, Zharhary D, Kanai Y, Tonegawa S, Shiozawa T, Yaegashi N, Konishi I.
  • 雑誌名: EC Gynaecology 巻: 01 ページ: 5-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene analysis of Interferon-g signal molecules in human uterine leiomyosarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kawano M, Ichimura T, Kasai M, Ida K, Ando H, Shiozawa T, Tonegawa S, Kanai Y, Aburatani H, Yaegashi N, Konishi I.
  • 雑誌名: WULFENIA Journal 巻: 23(9) ページ: 1-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genomic Analysis of Sarcomagenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Kanai Y, Yaegashi N, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I.
  • 雑誌名: Journal of Gynecology and Obstetrics Bulletin 巻: 1(1) ページ: 1-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Potential roles of PSMB9/b1i and CAVEOLIN 1 define new targets for uterine leiomyosarcoma therapy. Clinical Application of Protein (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Hayashi T, Shiozawa T, Ichimura T, Yaegashi N, Tonegawa S, Konishi I
  • 学会等名: 10th Anniversary of Protein & Peptide Conference
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Potential roles of LMP2/b1i as negative regulator defines new targets for uterine leiomyosarcoma therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kawano M, Sano K, Ichimura T, Kasai M, Kanai Y, Aburatani H, Tonegawa S, Shiozawa T, Yaegashi N, Konishi I
  • 学会等名: 2016 International Conference on Biotechnology and Bioengineering (ICBB).
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2016-12-08 – 2016-12-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Uterine Leiomyosarcoma Tumorigenesis in Lmp2-deficient Mice: Involvement of Impaired Anti-oncogenic Factor IRF1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Yaegashi N, Konishi I.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association. October 8, 2016.
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Potential roles of PSMB9/b1i and Caveolin 1 define new targets for uterine leiomyosarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Shiozawa T, Ishiko O, Yaegashi N, Tonegawa S, Konishi I
  • 学会等名: 57thJSCC/ICC2016,
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-05-29 – 2016-06-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular approach of the sarcomagenesis of uterine mesenchymal tumours. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kanai Y, Kawano M, Osawa S, Aburatani H, Tonegawa S, Yaegashi N, Konishi I.
  • 学会等名: World Congress of Cancer Research-2016.
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Precision Medicine in Gynecology and Obstetrics (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T*, Sano K, Ichimura T, Kawano M, Kanai Y, Shiozawa T, Yaegashi N, Konishi, I.
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Springer
• [備考] 癌抑制因子LMP2 とCalponin h1 とのコミュニケーションリンク
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/i-topics/#66415