| 研究課題/領域番号 |
15K10711
|
|---|
| 研究機関 | 信州大学 |
|---|
研究代表者 |
浅香 亮一 信州大学, 医学部附属病院, 助教(特定雇用) (00623688)
|
|---|
| 研究分担者 |
塩沢 丹里 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493)
宮本 強 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (70418721)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | 子宮内膜癌 / SIRT1阻害薬 |
|---|
| 研究実績の概要 |
NAD依存性ヒストン脱アセチル化酵素であるSirtuin1(以下SIRT1)は正常組織においてはカロリー制限や種々のストレスにより発現が誘導され、細胞の寿命を延長させ、癌抑制的に作用すると考えられている。一方我々はこれまでの研究で子宮内膜癌でSIRT1が高発現し子宮内膜癌の進展を促進している可能性を見出した。本研究では正常内膜及び子宮内膜癌におけるSIRT1の機能を解析し、内膜癌におけるSIRT1発現の意義を明らかにし、SIRT1阻害薬の新規分子標的薬の有用性の検討を行った。
今回我々は子宮内膜癌細胞株（EC細胞株）とマウス異種職モデルを用い以下の結果を得た。①EC細胞の増殖はSIRT1発現増強で亢進し、SIRT1発現抑制で低下した。（p<0.05）②EC細胞株HHUAのSIRT1発現増強による増殖能亢進はPI3K阻害剤、MEK阻害剤で相殺された。③シスプラチンはEC細胞のSIRT1発現を増強した。④SIRT1発現増強はHHUA細胞 のシスプラチン耐性を増強し（p<0.05）、アポトーシスを減少させた（p<0.05）。⑤HHUA細胞 のSIRT1発現増強によるアポトーシス減少効果はp53阻害剤で相殺された。⑥P53変異の有無にかかわらず、EX527はEC細胞のアセチル化p53発現を増強しシスプラチン耐性を低下させた。⑦SIRT1発現増強はHHUA細胞のマウス異種移植腫瘍の増大を促進し（p<0.05）、シスプラチン耐性を増強させたが、EX527はSIRT1による腫瘍増大能を相殺した。⑧EX527は単剤で、p53変異EC細胞株HEC1Bのマウス異種移植腫瘍に対しても抗腫瘍効果を示した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成27年度の計画では当初、SIRT1の下流の分子を同定するための実験を計画していたが、平成28年度に計画されていた、EX527の抗腫瘍効果の研究の成果を先に得ることができた。よっておおむね順調に進展している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
平成27年度の計画であった、SIRT1の下流のメカニズムの解明を今後は進めていく予定である。
具体的には、これまでに作成したSIRT1強発現細胞とコントロール細胞において、抗がん剤投与した上でマイクロアレイ解析を行い、蛋白の発現の差を確認することを計画している。
|
