| 研究課題/領域番号 |
15K10724
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
佐藤 美紀子 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (70326049)
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| 研究分担者 |
宮城 洋平 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がん分子病態研究部門, 総括部長 (00254194)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 子宮筋腫 / エリスロポエチン / MED12 / エストロゲン |
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| 研究実績の概要 |
＜背景と目的＞
これまでに一部の子宮平滑筋肉腫（筋腫）でErythropoietin (EPO)が高発現し，EPO高発現筋腫は腫瘍径が大きく，腫瘍内血管成熟が亢進していることから，EPOが腫瘍内血管の成熟を促し血流を保持することで腫瘍増大に寄与している可能性を報告した（Asano R, Asai-Sato M. et al, Am J Obstet Gynecol. 2015;213(2)199.e1-8).本研究は子宮筋腫がEPOを発現する機序と，その作用について検証することを目的としている．
＜平成28年度研究実績の概要＞
子宮筋腫の70％で認められるMediator Complex Subunit 12 (MED12)遺伝子の変異とEPOの発現様式について検証した．その結果，MED 12遺伝子野生型筋腫は変異型筋腫に比してEPO mRNA 発現量が有意に高いことが判明した．しかし，MED12遺伝子野生型全てがEPO発現するのではないため，EPO異常発現はMED12点変異以外の遺伝分子学的変異の結果によるものと推測された．そこでMED12点変異以外の遺伝子異常であるHMGA1, 2 mRNA発現亢進およびFHのLoss of heterozygosityについて検討したがEPO発現との関連は確認できなかった．同時に，子宮筋腫組織初代培養系を用いた実験系で正常平滑筋よりEPO高発現している筋腫はMED12野生型であり，低酸素ではなく，エストロゲンによってEPO発現が誘導された．MED12点変異型の筋腫ではエストロゲン負荷でもEPO発現は誘導されなかった． EPO高発現の筋腫は巨大化する傾向があり，また未知の分子遺伝学的変化を有したものである可能性があるため，新たな筋腫のサブタイプであると考えられる．巨大化する筋腫は臨床的に重要であることから，さらなる解析が有用と考えている．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成27年度にEPOを高発現する筋腫はほぼ全例MED12野生型のものであったことを明らかにし，翌年への大きな足がかりとなった．本年度はEPO発現筋腫のサブタイプについて解析を続けたが，既知の遺伝子異常では説明がつかないことが明らかとなり，網羅的遺伝子検索が必要と考えられた．予算の必要な実験系となるので，慎重に計画立案している．子宮筋腫組織初代培養系を用いた，エストロゲンによる筋腫のEPO発現調整機構も重要なデータであるが，さらに解析を続けるには従来我々が行ってきた筋腫の全組織や初代培養系を用いた実験系では限界があり，不死化細胞などを用いたin vitro実験系の確立が必要であり，現在その樹立を行なっている．
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| 今後の研究の推進方策 |
EPO高発現の筋腫の分子遺伝学的特徴の解析に関しては，全ゲノム解析を行うことが予算的に困難であることから，まずMED12野生型EPO低発現症例と高発現症例を比較したmRNAマイクロアレイ解析を施行する予定としている．
EPO発現機序や子宮筋腫から発現するEPOの機能に関する解析のためにはin vitro実験系が必要であり，レンチウイルスを用いた不死化細胞株を樹立している．今年度はこの細胞株を利用して，EPO発現様式の平滑筋腫細胞の増殖・アポトーシス・血管新生や血管成熟への関与に関し解析を進める予定である．
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