エストロゲン関連受容体を標的とする新たな子宮体癌内分泌療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10726
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 森 泰輔 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00569824)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 子宮体癌 / エストロゲン受容体

研究実績の概要

子宮体癌の腫瘍学的特徴で最も重要な点はホルモン依存性であり、その増殖や発癌にエストロゲンが深く関与する。しかしながら、乳癌ではエストロゲン受容体拮抗剤やエストロゲン生合成酵素（アロマターゼ）阻害剤が著効し広く用いられるのに対し、子宮体癌に対する有効性はいまだ確立されておらず、より複雑なエストロゲン伝達機構が示唆される。
リガンド未知のオーファン核内受容体として発見されたエストロゲン関連受容体（ERR）はERと非常に類似した構造を有するが、その作用はいまだ十分に明らかにされていない。
研究代表者らはこれまでにホルモン依存性子宮関連疾患におけるERRaの病態意義について注目し、研究を展開してきた。引き続き本研究期間においては研究代表者らは以下について明らかにした。(1）ERRaは子宮体癌組織あるいは子宮体癌培養細胞株において高発現している、(2)低分化腺癌あるいは漿液性癌のような悪性度の高い組織型でその発現は高い、(3) siRNAを用いたERRa knockdownはERRa高発現子宮体癌細胞株（HEC-1A, KLE）における細胞増殖を抑制する、（3)ERRaは子宮体癌におけるVEGFの発現や転写活性を制御する、(4)ERRaはカスパーゼ-3依存性アポトーシスを誘導する(5)ERRa knockdown によりG2/M期停止を引き起こす、(6) ERRaはパクリタキセルの感受性に関与する、(7)マウスモデルにおいてERRa siRNA導入による抗腫瘍効果を示す。
上記得られた結果をもとにERRaのリガンド候補を探索し、ERRaをターゲットとした治療法の確立を目指している。

研究成果

• [雑誌論文] Phase II study of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and nedaplatin for uterine cervical cancer with lymph node metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takekuma M, Shimokawa M, Nishio S, Omi H, Tabata T, Takei Y, Nasu K, Takahashi Y, Toyota S, Ichikawa Y, Arakawa A, Ito F, Tsubamoto H, Mori T, Hirashima Y, Ito K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 25 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13577.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term survival with bevacizumab in heavily pretreated and platinum-resistant mucinous ovarian cancer: A case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Tarumi Yosuke、Mori Taisuke、Matsushima Hiroshi、Kokabu Tetsuya、Tsuchiya Hiroshi、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 44 ページ: 347～351
  • DOI: doi: 10.1111/jog.13496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exacerbation of Endometriosis Due To Regulatory T-Cell Dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Mori T, Ito F, Koshiba A, Takaoka O, Kataoka H, Maeda E, Okimura H, Mori T, Kitawaki J.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 102 ページ: 3206-3217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of tertiary debulking surgery and prognosis after secondary debulking surgery for recurrent mullerian epithelial cancer in Japan: a retrospective analysis of 164 patients (KCOG-G1402). (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa T, Minaguchi T, Itani Y, Kasamatsu Y, Murase S, Sakurada S, Nagano H, Takehara K, Tsuruta T, Arakawa A, Kawano K, Tsubamoto H, Ushiwaka T, Mori T, Iwai K, Saito M, Morisawa H, Saito F, Yoshida K, Kaneuchi M, Sato H, Ito K, Nasu K.
  • 雑誌名: World J Surg Oncol. 巻: 15 ページ: 132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation of a novel antiserum to aromatase with high affinity and specificity: Its clinicopathological significance on breast cancer tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanomata Naoki、Matsuura Shiro、Nomura Tsunehisa、Kurebayashi Junichi、Mori Taisuke、Kitawaki Jo、Moriya Takuya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0177439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal lipid/lipoprotein metabolism and high plasma testosterone levels in male but not female aromatase-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano Akiko、Kondo Yoshitaka、Noda Yoshihiro、Ohta Mitsuhiro、Kawanishi Noriaki、Machida Shuichi、Mitsuhashi Kazuteru、Senmaru Takafumi、Fukui Michiaki、Takaoka Osamu、Mori Taisuke、Kitawaki Jo、Ono Masafumi、Saibara Toshiji、Obayashi Hiroshi、Ishigami Akihito
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 622 ページ: 47～58
  • DOI: doi: 10.1016/j.abb.2017.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased ipsilateral uterine artery vascular resistance in women with ovarian endometrioma (2017)
  • 著者名/発表者名: Waratani Miyoko、Mori Taisuke、Ito Fumitake、Tanaka Yukiko、Koshiba Akemi、Takahata Akiko、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 43 ページ: 736～743
  • DOI: doi: 10.1111/jog.13266
• [学会発表] Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor-g Coactivator-1a (PGC-1a) Enhances Local Estrogen Biosynthesis by Stimulating Aromatase Activity in Endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Mori
  • 学会等名: 3th SEUD Singapole
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エストロゲン生合成経路からみた子宮内膜症の病態解明と新たな治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 泰輔
  • 学会等名: 日本内分泌学会シンポジウム
  • 招待講演