| 研究課題/領域番号 |
15K10782
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
勝沼 紗矢香 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (80457043)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 嗅上皮 |
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| 研究実績の概要 |
感覚上皮における細胞配列の規則性は、進化上、下等な生物から保存されており、感覚器が正しく機能する上で重要な意味を持つと考えられる。しかし、感覚上皮において機能の異なる細胞が規則正しく配列することの機能的な意味のみならず、細胞が規則正しく並ぶ機序すらほとんど明らかにされていない。においをあずかる嗅上皮の頂端面側では、嗅細胞が支持細胞に囲まれて互いに接することなく並んでいる。申請者は、嗅上皮発生過程において、はじめ接していた嗅細胞の間に支持細胞が割り込んで嗅細胞が離れることを示し、この配列変化は、接着分子の接着親和性と接着力によることを明らかにした。嗅細胞と支持細胞は異なるサブタイプのネクチンとカドヘリンを異なる組合せで発現しており、嗅細胞に発現するネクチン-2と支持細胞に発現するネクチン-3が両細胞境界で異種親和性に強く結合していた。ネクチンは細胞内領域を介してカドヘリンを細胞境界にリクルートし、接着構造を完成させる。嗅細胞と支持細胞の細胞境界に集積したネクチンが、同境界にカドヘリン・カテニン複合体を多くリクルートすることで、同境界の接着力が上昇し、接着した嗅細胞間への支持細胞の割りこみが生じることを明らかにした (Katsunuma, et al. 2016)。
以上より、感覚上皮の細胞配列形成は、細胞間接着力によってもたらされる細胞境界の変化の結果といえるが、細胞境界が変化するメカニズムについては十分明らかとはいえない。細胞境界の変化は、細胞内骨格がその形を変えることで達成される。よって申請者は、細胞境界において、細胞間接着分子が細胞内骨格をどのように制御するのかを検討している。さらに、感覚上皮の細胞配列がどのように感覚機能に関わっているのかわかっていない。そこで、感覚上皮の細胞配列異常のあるネクチンノックアウトマウスの感覚機能を測定し、細胞配列と感覚機能の関係を検討した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
申請者は、感覚上皮において機能の異なる細胞が規則正しく配列する機序を、接着分子の働きから明らかにしてきた。嗅上皮頂端面側の嗅細胞と支持細胞の特徴的な細胞配列は、発生過程において嗅細胞と支持細胞が自ら再配列運動することで形成される。嗅細胞と支持細胞はそれぞれ異なるサブタイプの接着分子を異なる組み合わせを発現しており、これら接着分子が嗅細胞と支持細胞境界の接着親和性と接着力を制御して細胞配列が形成されることを明らかにした。この結果は、昨年度報告することができ(Katsunuma, et al. J. Cell Biol. 2016)、これは予定を上回る進捗状況であった。本年度は、これらの研究成果を国際学会また国内学会に発表し、意見交換を行うことができた。このように、感覚上皮において機能の異なる細胞が規則正しく配列する機序を明らかにしてきたものの、感覚上皮の細胞配列が感覚機能にどのように関わっているのかはいまだ明らかになっていない。そこで、感覚上皮の細胞配列に異常をきたしているネクチンノックアウトマウスの感覚機能を測定し、細胞配列と感覚機能の関係を検討している。同マウスの聴覚機能を、聴性脳幹反応を用いて測定して結果を既に取得し（未発表）、現在嗅覚機能を測定中で、当初の予定どおり研究は進捗している。また、感覚上皮の細胞配列形成は、細胞間接着力によってもたらされる細胞境界の変化の結果であることを報告したが、細胞境界が変化するメカニズムについては十分明らかとはいえない。細胞境界の変化は、細胞内骨格がその形を変えることで達成される。よって申請者は、細胞境界において、細胞間接着分子が細胞内骨格をどのように制御するのかを検討している。研究内容は、これまでの研究成果を土台にさらに発展しており、当初の予定に比べ十分な進展がみられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
申請者らはこれまでの研究で、感覚上皮の細胞配列形成機構を明らかにしてきたものの、この細胞配列がどのように感覚機能に関わっているのかはは明らかになっていない。ネクチンノックアウトマウス聴覚上皮では、通常互いに接することのない有毛細胞（感覚細胞）同士が接するという細胞配列パターン異常が報告されており、同マウスの聴性脳幹反応を測定し聴覚機能を判定した（未発表）。ネクチンノックアウトマウス嗅上皮において、通常互いに接することのない嗅細胞同士が接するという細胞パターン異常を確認しており、嗅覚行動実験により嗅覚機能を判定し、感覚上皮の細胞配列が感覚機能に果たす役割を明らかにする。
また申請者これまでの研究で、嗅細胞と支持細胞間でできる３種類の細胞境界、すなわち嗅細胞と嗅細胞、嗅細胞と支持細胞、支持細胞と支持細胞間、における接着力の違いが細胞配列形成に必要であることを明らかにしてきた。細胞と細胞が出会うと、互いの細胞がもつ細胞間接着分子により接着面が形成され、細胞間の接着力を生み出し、これにより細胞境界の短縮や延長、辺の組み換えが起こる。しかし、細胞間接着力がどのように各細胞境界の変化を引き起こすのか、そのメカニズムは十分明らかになっていない。細胞境界の変化は、細胞内骨格がその形を変えることで達成される。よって申請者は、細胞境界において、細胞間接着分子が細胞内骨格をどのように制御するのかを検討している。申請者はこれまで嗅上皮の組織培養技術を習得している。そこで、嗅上皮組織培養を作成し、細胞間の接着力を制御する様々な薬剤を加え、細胞間接着分子の局在と接着力の変化、またそれによる細胞配列形成を観察することで、細胞間接着分子による接着力と細胞境界の変化の関係を明らかにする。
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