単球系細胞とHLA-Gを標的とした頭頸部癌に対する新規免疫療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10798
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 坂倉 浩一 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (40400741)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 単球 / HLA-G / 頭頸部癌

研究実績の概要

HLA-Gは発現している細胞に対する免疫寛容を誘導する分子として知られ、種々の悪性腫瘍で発現が亢進していることが報告されている。HLA-Gは末梢血中の比較的成熟したCD14+CD16+単球系の活性を抑制し、免疫系全体に寛容を誘導する可能性があり、本研究はその解明と制御により効果的な抗腫瘍免疫の誘導を目指すものである。
まずIn vitroにおけるCD14+CD16+単球と癌細胞とのinteractionの解明と、頭頸部癌患者サンプルにおけるCD14+CD16+単球の動向とHLA-G発現との関係の解明するため、癌患者54例、非癌患者24例の末梢血の単球サブセットにおける諸分子発現と、癌患者の腫瘍サンプルにおけるHLA-Gをはじめとした諸分子の発現を調べた。その結果、CD14+CD16+単球の比率は癌患者末梢血で有意に減少し、また単球上のHLA-G分子は有意に発現増加していた。また免疫チェックポイント阻害薬の標的で、免疫抑制効果のあるPD-L1発現も、CD14+CD16+単球で亢進していた。また原発腫瘍のHLA-G発現は、その抑制性受容体であるCD14+CD16+単球上のILT2発現と有意に相関することを見出した。さらにCD14+CD16+単球は、腫瘍の血管浸潤、さらには血管新生にも関与していることが分かった。現在は健常人における単球の3つのサブセットをin vitroで分離し、それらのサイトカイン産生や血管新生への関与などを解析中である。
これらの結果は米国癌学会、日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会のシンポジウムで報告され、さらには世界耳鼻咽喉科学会で報告予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記のごとく癌患者と健常人の末梢血単球の分子発現プロファイルと、原発腫瘍のHLA-Gを始めとした分子発現との相関について、現在論文準備中である。また単球の3つのサブセットをin vitroで分離し、その機能解析と癌細胞とのinteractionを現在解析中である。このin vitro isolationの系が確立すれば、当初最終目標とした癌細胞上のHLA-G分子と単球上の受容体や諸分子の阻害による、抗腫瘍免疫作用の増強を解析することが可能となる。

今後の研究の推進方策

癌患者における3つの単球サブセットと、原発腫瘍の分子発現プロファイルについての世界で初めての報告を、まずは英文原著としてhigh impactの国際誌に早急に発表する。さらには各単球サブセットの機能解析と、癌細胞との間の免疫チェックポイントの阻害による抗腫瘍効果を解析し、もう1本の原著論文とする予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts contribute to establishing the tumor immune microenvironment through the induction and accumulation of M2 macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Sakakura K, Kudo T, Toyoda M, Kaira K, Oyama T, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of GRP78/BiP expression in patients with Stage III/IV hypopharyngeal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Toyoda M, Shimizu A, Imai H, Sakukura K, Suzuki ON, Iijima M, Asao T, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Neoplasma 巻: 63 ページ: 588-94
  • DOI: 10.4149/319_151002N513.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreasing expression of glucose-regulated protein GRP78/BiP as a significant prognostic predictor in patients with advanced laryngeal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Toyoda M, Shimizu A, Imai H, Sakakura K, Nikkuni O, Suzuki M, Iijima M, Asao T, Chikamatsu, K.
  • 雑誌名: Head Neck 巻: 38 ページ: 1539-44
  • DOI: 10.1002/hed.24471
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dynamic changes in immune cell profile in head and neck squamous cell carcinoma: immunomodulatory effects of chemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Sakakura K, Mito I, Ida S, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 ページ: 1065-71
  • DOI: 10.1111/cas.12976
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relationship between tumour-associated macrophage subsets and CD47 expression in squamous cell carcinoma of the head and neck in the tumour microenvironment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakakura K, Takahashi H, Kaira K, Toyoda M, Murata T, Ohnishi H, Oyama T, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 96 ページ: 994-1003
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.70
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] シンポジウム「頭頸部癌免疫療法のブレークスルー、現状と未来」SP-2「免疫チェックポイント分子と頭頸部癌における骨髄系細胞の動向」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂倉 浩一
  • 学会等名: 第35回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
  • 発表場所: 北海道旭川市
  • 年月日: 2017-04-14 – 2017-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] Imbalance of circulating monocyte subsets in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Sakakura, Hideyuki Takahashi, Sei-ichiro Motegi and Kazuaki Chikamatsu
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA
  • 年月日: 2016-04-17 – 2016-04-20
  • 国際学会
• [備考] 群馬大学大学院 医学系研究科 耳鼻咽喉科・頭頸部外科学 「研究紹介」「腫瘍免疫分野」
  • URL: http://jibika.med.gunma-u.ac.jp/~main_contents/?page_id=245
• [備考] 群馬大学大学院 医学系研究科 耳鼻咽喉科・頭頸部外科学 「業績」
  • URL: http://jibika.med.gunma-u.ac.jp/~main_contents/?page_id=31