低酸素応答制御による網膜疾患へのアプローチ

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10881
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 栗原 俊英 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (50365342)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 加齢黄斑変性 / 低酸素誘導因子

研究実績の概要

加齢黄斑変性（AMD）は先進国における55歳以上の主要な失明原因である。しかしその根本的な病態メカニズムはわかっていない。
近年、低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor; HIF）が様々な疾患の病態生理に関与していることが明らかにされつつある。そこでAMDの病態形成におけるHIFの役割を解明するために、Cre/Loxp技術を利用しHIFやその制御因子であるVHL（von Hippel Lindau protein）を標的とした成体誘導網膜色素上皮（RPE）細胞特異的コンディショナルノックアウトマウスを作製し解析を行った。その中で、HIFの異所的な安定は網膜変性を誘導することが明らかとなり、AMDにおける新たな治療標的となることを見出した。
治療法の確立されていないAMDの新規治療法の開発は多くの患者にとって非常に有用なことである。また網膜変性疾患により一度視細胞が障害されてしまうとその視機能は取り戻すことができないため、疾患初期から介入の可能性があるHIF阻害の意義は大きいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] A highly efficient murine model of experimental myopia (2018)
  • 著者名/発表者名: Jiang Xiaoyan、Kurihara Toshihide、Kunimi Hiromitsu、Miyauchi Maki、Ikeda Shin-ichi、Mori Kiwako、Tsubota Kinya、Torii Hidemasa、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20272-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Benefits of aflibercept treatment for age-related macular degeneration patients with good best-corrected visual acuity at baseline (2018)
  • 著者名/発表者名: Minami Sakiko、Nagai Norihiro、Suzuki Misa、Kurihara Toshihide、Sonobe Hideki、Kamoshita Mamoru、Uchida Atsuro、Shinoda Hajime、Takagi Hitoshi、Sonoda Shozo、Sakamoto Taiji、Tsubota Kazuo、Ozawa Yoko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18255-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated Aqueous Cytokine Levels in Eyes With Ocular Surface Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Aketa Naohiko、Yamaguchi Takefumi、Asato Teru、Yagi-Yaguchi Yukari、Suzuki Terumasa、Higa Kazunari、Kurihara Toshihide、Satake Yoshiyuki、Tsubota Kazuo、Shimazaki Jun
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 184 ページ: 42～51
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2017.09.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Violet Light Transmission is Related to Myopia Progression in Adult High Myopia (2017)
  • 著者名/発表者名: Torii Hidemasa、Ohnuma Kazuhiko、Kurihara Toshihide、Tsubota Kazuo、Negishi Kazuno
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09388-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Absolute and estimated values of macular pigment optical density in young and aged Asian participants with or without age-related macular degeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Yoko、Shigeno Yuta、Nagai Norihiro、Suzuki Misa、Kurihara Toshihide、Minami Sakiko、Hirano Eri、Shinoda Hajime、Kobayashi Saori、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: BMC Ophthalmology 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12886-017-0557-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Hypoxia Response in Retinal Development and Pathophysiology (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Kurihara
  • 雑誌名: The Keio Journal of Medicine 巻: 67 ページ: 1～9
  • DOI: 10.2302/kjm.2017-0002-IR
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive factors of better outcomes by monotherapy of an antivascular endothelial growth factor drug, ranibizumab, for diabetic macular edema in clinical practice (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Shinri、Shinoda Hajime、Nagai Norihiro、Suzuki Misa、Uchida Atsuro、Kurihara Toshihide、Kamoshita Mamoru、Tomita Yohei、Iyama Chigusa、Minami Sakiko、Yuki Kenya、Tsubota Kazuo、Ozawa Yoko
  • 雑誌名: Medicine 巻: 96 ページ: e6459～e6459
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000006459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 低出生体重児の未熟児網膜症発症頻度と治療成績 (2017)
  • 著者名/発表者名: 栗原智樹、栗原俊英、永井紀博、鴨下衛、日高悠葵、園部秀樹、篠田肇、坪田一男、小沢洋子
  • 学会等名: 第56回日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] マウス酸素網膜症モデルにおけるpemafibrateの抗血管新生作用機序の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 富田洋平、三輪幸裕、宮内真紀、石田文子、國見洋光、堅田侑作、坪田一男、栗原俊英
  • 学会等名: 第56回日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] 黄斑部毛細血管拡張症における網膜マイクログリアの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 臼井嘉彦、栗原俊英、崎元晋、後藤浩、Martin Friedlander
  • 学会等名: 第56回日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] 特発性黄斑上膜に対する硝子体手術の術後短期予後を左右する因子の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 重野雄太、小沢洋子、篠田肇、永井紀博、栗原俊英、鴨下衛、園部秀樹、日高悠葵、坪田一男
  • 学会等名: 第56回日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] 「マウスレンズ誘導近視モデルにおける強膜リモデリングに関する細胞間クロストーク」第121回日本眼科学会総会 学術展示優秀賞受賞演題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田真一、姜效炎、田中康久、森紀和子、宮内真紀、鳥居秀成、坪田一男、栗原俊英
  • 学会等名: 第71回日本臨床眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 健常者の黄斑色素密度とOCT所見の相関 (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井紀博、鈴木美砂、南早紀子、栗原俊英、篠田肇、坪田一男、小沢洋子
  • 学会等名: 第71回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 日本人健常者のEvokeDx網膜電図所見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南早紀子、永井紀博、鈴木美砂、栗原俊英、鴨下衛、園部秀樹、篠田肇、坪田一男、小沢洋子
  • 学会等名: 第71回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 網膜中心静脈分枝閉塞症の黄斑浮腫に対するIVR後の視力と再発予測因子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木美砂、永井紀博、栗原俊英、南早紀子、鴨下衛、園部秀樹、内田敦郎、篠田肇、坪田一男、小沢洋子
  • 学会等名: 第71回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 「分子生物学的アプローチから見えてきた 近視進行抑制の新しい可能性」ランチョンセミナー36 近視増は本当？ ～子どもの近視と最新知見～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 栗原俊英
  • 学会等名: 第71回日本臨床眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 「近視進行の細胞生物学的メカニズム」インストラクションコース29 近視治療トータルコーディネート ～メカニズム研究、進行抑制、外科的治療～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 栗原俊英
  • 学会等名: 第71回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 「分子標的薬① 抗血管新生療法アップデート」インストラクションコース18 網膜橋渡し研究アップデート2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 栗原俊英
  • 学会等名: 第71回日本臨床眼科学会
• [学会発表] A comparison of form deprivation myopia with lens-induced myopia using newly designed eyeglasses for mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xiaoyan Jiang, Toshihide Kurihara, Maki Miyauchi, Shin-ichi Ikeda, Kiwako Mori, Kinya Tsubota, Hidemasa Torii, Kazuo Tsubota
  • 学会等名: The 16th International Myopia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of violet light spectra and irradiance between outdoor and indoor environments. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Kondo, Toshihide Kurihara, Hidemasa Torii, Xiaoyan Jiang, Kiwako Mori, Kazuo Tsubota
  • 学会等名: The 16th International Myopia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Scleral cell biology and biochemistry in murine lens-induced myopia (2017)
  • 著者名/発表者名: Shin-ichi Ikeda, Toshihide Kurihara, Xiaoyan Jiang, Kiwako Mori, Hidemasa Torii, Shinichiro Kondo, Kazuo Tubota
  • 学会等名: The 16th International Myopia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Violet Light Transmission is Related to Myopia Progression in Adult High Myopia (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidemasa Torii, Toshihide Kurihara, Kazuhiko Ohnuma, Erisa Yotsukura, Kiwako Mori, Shin-ichi Ikeda, Shinichiro Kondo, Xiaoyan Jiang, Kazuo Tsubota, Kazuno Negishi
  • 学会等名: The 16th International Myopia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Tissue specific comprehensive gene analysis in a murine lens-induced myopia model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhisa Tanaka, Toshihide Kurihara, Xiaoyan Jiang, Shin-ichi Ikeda, Kiwako Mori, Hidemasa Torii, and Kazuo Tsubota
  • 学会等名: The 16th International Myopia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of high concentrated oxygen on myopia in neonatal and adult mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiwako Mori, Toshihide Kurihara, Xiaoyan Jiang, Erisa Yotsukura, Yasuhisa Tanaka, Shin-ichi Ikeda, Maki Miyauchi, Hidemasa Torii, Kazuo Tsubota
  • 学会等名: The 16th International Myopia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Refractive myopic shift is suppressed by a carotenoid administration in a murine model of lens-induced myopia (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Kurihara, Kiwako Mori, Maki Miyauchi, Ayako Ishida, Xiaoyan Jiang, Shin-ichi Ikeda, Shinichiro Kondo, Hidemasa Torii, Kazuo Tsubota
  • 学会等名: The 16th International Myopia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Myopia progression could be controlled by violet light exposure (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Tsubota, Hidemasa Torii, Xiaoyan Jiang, Yasuhisa Tanaka, Kiwako Mori, Shin-ichi Ikeda, Toshihide Kurihara
  • 学会等名: The 16th International Myopia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] A neuroprotective effect of HIF inhibitor topotecan in a murine model of retinal ganglion cell degeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Kunimi, Yukihiro Miwa, Yusaku Katada, Kazuo Tsubota, Toshihide Kurihara
  • 学会等名: ARVO 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Transient exposure of high concentration oxygen induces sustained myopia in adult mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiwako Mori, Toshihide Kurihara, Xiaoyan Jiang, Erisa Yotsukura, Yasuhisa Tanaka, Shin-ichi Ikeda, Maki Miyauchi, Hidemasa Torii, Kazuo Tsubot
  • 学会等名: ARVO 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A selective PPARα modulator has preventive effects in murine models of retinopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Tomita, Yukihiro Miwa, Maki Miyauchi, Ayako Ishida, Hiromitsu Kunimi, Yusaku Katada, Kazuo Tsubota, Toshihide Kurihara
  • 学会等名: ARVO 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A dose dependent myopic shift in refraction and axial length in a murine model of lens-induced myopia (2017)
  • 著者名/発表者名: Xiaoyan Jiang, Kiwako Mori, Yasuhisa Tanaka, Shin-ichi Ikeda, Maki Miyauchi, Erisa Yotsukura, Hidemasa Torii, Toshihide Kurihara, Kazuo Tsubota
  • 学会等名: ARVO 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Retinal neurodegeneration and neovascularization are suppressed by HIF inhibitor topotecan in murine models of retinopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Miwa, Maki Miyauchi, Ayako Ishida, Yusaku Katada, Hiromitsu Kunimi, Yohei Tomita, Kazuo Tsubota, Toshihide Kurihara
  • 学会等名: ARVO 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Reflectivity of the retinal cystoid space and visual outcome after intravitreal ranibizmab injection in diabetic macular edema (2017)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Nagai, Misa Suzuki, Toshihide Kurihara, Mamoru Kamoshita, Hideki Sonobe, Sakiko Minami, Hajime Shinoda, Kazuo Tsubota, Yoko Ozawa
  • 学会等名: ARVO 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Morphological changes of scleral fibroblasts in a murine lens-induced myopia model (2017)
  • 著者名/発表者名: Shin-cihi Ikeda, Toshihide Kurihara, Xiaoyan Jiang, YASUHISA TANAKA, Kiwako Mori, Maki Miyauchi, Hidemasa Torii, Kazuo Tsubota
  • 学会等名: ARVO 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 選択的PPARα刺激によるマウス網膜症モデルでの抗血管新生および神経保護効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 富田洋平、三輪幸裕、宮内真紀、石田文子、國見洋光、堅田侑作、坪田一男、栗原俊英
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] 新規レンズ誘導マウス近視モデルの確立及び誘導レンズ屈折力依存性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 姜效炎、栗原俊英、森紀和子、田中康久、池田真一、宮内真紀、四倉絵里沙、烏居秀成、坪田一男
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] 赤道直下ブラジル学童の屈折値・眼軸長と人種差 (2017)
  • 著者名/発表者名: 四倉絵里沙、鳥居秀成、岡直幸、内野美樹、栗原俊英、根岸一乃、坪田一男
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] 視力良好な滲出型加齢黄斑変性におけるアフリベルセプト硝子体内注射の脈絡膜の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南早紀子、永井紀博、鈴木美砂、栗原俊英、内田敦郎、鴨下衛、園部秀樹、篠田肇、園田祥三、坂本泰二、坪田一男、小沢洋子
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] マウスレンズ誘導近視モデルにおける強膜リモデリングに関する細胞間クロストーク (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田真一、姜炊炎、田中康久、森紀和子、宮内真紀、鳥居秀成、坪田一男、栗原俊英
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] 成体マウスに対する高酸素負荷により持続的な近視が誘導される (2017)
  • 著者名/発表者名: 森紀和子、栗原俊英、姜效炎、四倉絵里沙、田中康久、池田真一、宮内真紀、鳥居秀成、坪田一男
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] 糖尿病黄斑浮腫の嚢胞反射強度とラニビズマブ硝子体内注射後の網膜外層変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井紀博、鈴木美砂、南早紀子、栗原俊英、鴨下衛、篠田肇、坪田一男、小沢洋子
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] HIF阻害剤トポテカンはマウス網膜病的血管新生および神経変性を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 三輪幸裕、宮内真紀、石田文子、堅田侑作、國見洋光、富田洋平、坪田一男、栗原俊英
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] 網膜神経節細胞障害に対するHIF阻害剤トポテカンの神経保護作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 國見洋光、三輪幸裕、堅田侑作、坪田一男、栗原俊英
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [学会発表] VEGF遺伝子発現調節による後眼部疾患の新しい創薬ターゲット「シンポジウム 11 後眼部疾患の新しい創薬ターゲット 私のイチ押し！」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 栗原俊英
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Tetシステムを利用したチャネルロドプシンの異所性発現による視覚再生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堅田侑作、國見洋光、田中謙二、坪田一男、栗原俊英
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
• [産業財産権] 虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤、及び低酸素誘導因子阻害剤 (2017)
  • 発明者名: 坪田一男、栗原俊英、井上浩義、三輪幸裕
  • 権利者名: 慶應義塾大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2017/040884
  • 外国