| 研究課題/領域番号 |
15K10889
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
諸星 計 東京医科歯科大学, 医学部, 非常勤講師 (60598415)
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| 研究分担者 |
大野 京子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30262174)
森田 育男 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60100129) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 加齢黄斑変性 / 自己抗体 / 抗網膜抗体 |
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| 研究実績の概要 |
加齢黄斑変性（AMD）は脈絡膜新生血管（CNV）からの滲出液や出血により、黄斑部網膜が不可逆的障害を受け視力低下をきたす疾患であり、その病態には自己抗体による局所炎症の関与が示唆されている。我々は、マススペクトル解析・アンチゲンマイクロアレイ法により、ピルビン酸キナーゼ M2(PKM2)やaldolase Cといった代謝酵素に対する自己抗体を患者血清中に同定し、さらに患者由来IgG抗体がピルビン酸キナーゼの酵素活性を濃度依存性に阻害する中和抗体として作用することを確認した。また、in vitroにて患者血清中IgG抗体とPKM2阻害剤は、tBHによる酸化ストレス下における網膜色素上皮細胞（ARPE19）のVEGF産生を抑制することを明らかにした。つぎにin vivoでのPKM2阻害剤の効果を検討するために、レーザー誘発CNVラットモデルにPKM2阻害剤を硝子体内投与したところ、臨床使用されている抗VEGF薬の1/25,000量にて同等のCNV抑制効果が確認され、PKM2は、AMDの新たな治療標的分子になる可能性が示唆された。以上より、患者血清由来IgG抗体、なかでもPKM2に対する抗体はPKM2の酵素活性を阻害することにより、CNV増悪に対し抑制的に作用していることが明らかになり、新たなAMDの治療ターゲットとなる可能性が示唆された。また、患者血清のほか、より病態に直接的に作用していると思われる眼局所のサンプルとして前房水を採取し、自己抗体プロファイルの解明を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初の目的であるAMD患者における新規自己抗体の同定は順調に進んでいるが、AMD患者血清サンプル収集と、前視方的解析による抗体価を用いた予後診断の有用性の評価はまだ行えていない。しかしながら、動物モデルを用いたPKM2をターゲットとした研究は研究計画を先行しており、新たな全体としてはおおむね順調に進展していると思われる。
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| 今後の研究の推進方策 |
レーザーによるCNV誘発ラットモデルでは、PKM2阻害剤によるCNVの抑制が確認されたが、その他のVEGF依存性の網膜疾患でも同様の結果が得られるが確認することで、PKM2阻害剤の汎用性を検証するとともに、臨床応用を目標として網膜組織障害性を評価する。また、上記研究結果の中から、AMDの病態に深く関与していると考えられる抗原をマウスに免疫することによる、新たな実験的自己免疫性AMDマウスモデルを構築し、同モデルを用いた病態の解明と、抗原・抗体特異的な新規治療法の探索を行う。同時に、その自己抗体がAMD発症に直接的に関与しているのか、病態の進行過程に生じた二次的産物であるのかという点について考察する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
前年度までに購入した消耗品や学内共用品にて研究を行い、予定額を使用する必要がなかったため。
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