外傷急性期凝固障害における血管内皮細胞上の抗血栓能の変化に関する研究

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10964
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 早川 峰司 北海道大学, 大学病院, 助教 (10374282)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 外傷 / 凝固 / 播種性血管内凝固症候群 / 止血 / トロンボモジュリン

研究実績の概要

外傷急性期の凝固障害の病態に関する様々な知見が提示されている。欧米からは、外傷急性期の凝固障害を内因性の抗凝固物質による“自己抗凝固”ととらえる説が声高々に主張されている。しかし、この仮説は、我々が発信してきた病態（線溶亢進型Disseminated intravascular coagulation (DIC)）と大きく異なる。
H28年度は、ドラムショックモデルで、ドラムの回転数を250回、500回、1000回と変化させ、異なる重症度の外傷モデルを作成し採血を行い、その、凝固活性化の状況を比較検討した。その、主な結果としては、①外傷の重症度が上昇するに伴い、組織損傷の度合いが重症化する、②組織損傷が重症化に比例して、外傷直後に凝固活性化物質であるマイクロパーティクルとヒストンの上昇が認められる、③放出されたマイクロパーティクルは組織因子活性を有する、④マイクロパーティクルとヒストンの放出量は、強い相関を認めるわけではない⑤マイクロパーティクルとヒストンの上昇をみとめる検体では、非刺激状態によるトロンビンの産生亢進をトロンビン生成試験においてみとめる、⑥外傷直後にはプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（PAI）の上昇は認めず経時的に増加してくることが明らかになった。
以上より、外傷直後には障害組織から凝固活性化因子であるマイクロパーティクルやヒストンが放出されトロンビンの産生亢進を引き起こしていることが明らかになった。
また、外傷初期には、PAIによる線溶抑制は生じておらず、線溶抑制の発症には数時間を要することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

予定していた血小板内のPAIの動態については未確認である。
外傷刺激後、数時間経過後にPAIの血漿中濃度の上昇は確認できている。このPAIの上昇が血小板由来なのか、血管内皮細胞由来なのかが明確化されていない。

今後の研究の推進方策

検討手法および条件は設定が終了している。
順次、PAI上昇の由来細胞（血小板由来or血管内皮細胞由来）についての実験を進める

研究成果

• [雑誌論文] Japan Septic Disseminated Intravascular Coagulation (JSEPTIC DIC) study group：Recombinant human soluble thrombomodulin and mortality in sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa M, Yamakawa K, Saito S, Uchino S, Kudo D, Iizuka Y, Sanui M, Takimoto K, Mayumi T, Ono K.
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: 115 ページ: 1157-1166
  • DOI: 10.1160/TH15-12-0987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated protein C does not increase in the early phase of trauma with disseminated intravascular coagulation: comparison with acute coagulopathy of trauma-shock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jesmin S, Gando S, Wada T, Hayakawa M, Sawamura A.
  • 雑誌名: Journal of Intensive Care 巻: 4 ページ: 1
  • DOI: 10.1186/s40560-015-0123-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disseminated intravascular coagulation with the fibrinolytic phenotype predicts the outcome of patients with out-of-hospital cardiac arrest. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Gando S, Ono Y, Maekawa K, Katabami K, Hayakawa M, Sawamura A.
  • 雑誌名: Thrombosis Journal 巻: 14 ページ: 43
  • DOI: 10.1186/s12959-016-0116-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antithrombin Supplementation and Mortality in Sepsis-Induced Disseminated Intravascular Coagulation: A Multicenter Retrospective Observational Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa M, Kudo D, Saito S, Uchino S, Yamakawa K, Iizuka Y, Sanui M, Takimoto K, Mayumi T, Ono K, Azuhata T, Ito F, Yoshihiro S, Hayakawa K, Nakashima T, Ogura T, Noda E, Nakamura Y, Sekine R, Yoshikawa Y, Sekino M, Ueno K, Okuda Y, Watanabe M, Tampo A, Saito N, 他20名
  • 雑誌名: Shock 巻: 46 ページ: 623-631
  • DOI: 10.1097/SHK.0000000000000727
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DIC and fibrinolysis in patients with trauma and out-of-hospital cardiac arbest (2016)
  • 著者名/発表者名: Gando S, Wada T, Ono Y, Maekawa K, Katabami K, Hayakawa M, Sawamura A
  • 学会等名: The 9th Congress of Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Taipei International Convention Center (Taipei, Taiwan)
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Disseminated intravascular coagulation during eary phase of out-of-hospital cardiac arrest and resuscitation belongs to the fibrinolytic phonotype. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sadamoto Y, Katabami K, Wada T, Ono Y, Maekawa K, Hayakawa M, Sawamura A, Gando S.
  • 学会等名: 29th Annual Congress of European Society of Intensive Care Medicine
  • 発表場所: MiCO Milano Congressi (Milano, Italy)
  • 年月日: 2016-10-01 – 2016-10-05
  • 国際学会
• [学会発表] isseminated intravascular coagulation with the fibrinolytic phenotype predicts the outcome of patients with patients with out-of-hospital cardiac arrest. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodate A, Katabami K, Wada T, Ono Y, Maekawa K, Hayakawa M, Sawamura A, Gando S.
  • 学会等名: 29th Annual Congress of European Society of Intensive Care Medicine
  • 発表場所: MiCO Milano Congressi (Milano, Italy)
  • 年月日: 2016-10-01 – 2016-10-05
  • 国際学会
• [学会発表] 「外傷性凝固障害－最新の知見－」外傷急性期のフィブリノゲン (2016)
  • 著者名/発表者名: 早川峰司
  • 学会等名: 第30回日本外傷学会総会・学術集会
  • 発表場所: 御茶ノ水ソラシティ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-05-30 – 2016-05-31