大量出血症例に対するフィブリノゲン濃縮製剤投与と輸血量に関する介入研究

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K10969
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 村田 希吉 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (60527175)
• 研究分担者: 大友 康裕 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (40176946)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 外傷外科 / 出血性ショック / 大量輸血 / フィブリノゲン

研究実績の概要

外傷による出血性ショック症例に対し、無作為割り付け非盲検前向き介入研究試験を行なった。救命救急センターに搬送された外傷性大量出血を伴う症例で、初療医が大量輸血プロトコールを導入した20歳以上の男女を対象とした。大量輸血プロトコールとは交差適合試験を省略したO(+)型濃厚赤血球製剤投与を含む緊急大量輸血指針であり、迅速な止血処置に並行して状態の安定が図られるまで赤血球：新鮮凍結血漿：血小板＝１：１：１で投与を継続するものである。
本プロトコールが導入された際、初療医は本研究責任者に連絡する。研究責任者は封筒法により、FFPを含む従来輸血かつフィブリノゲン濃縮製剤投与を行う群（介入群）とFFPを含む従来輸血を行う群（対照群）の2群に割付ける。介入群は従来輸血に加えて患者来院後30分までを目途にフィブリノゲン濃縮製剤3gを1回静脈内に投与する。対照群は従来輸血治療を開始する。
本年度は研究開始初年度であり、平成26年に東京医科歯科大学生命倫理研究センターの審査により、すでに認可を受けている。平成27年は本研究資金を基に症例集積を行い、前年度と合わせて１１症例の集積が得られた。
従来輸血かつフィブリノゲン濃縮製剤投与を行う群（介入群）に７症例、従来輸血を行う群（対照群）に４症例がそれぞれ割り付けられた。介入群は従来輸血に加えて患者来院後30分までを目途にフィブリノゲン濃縮製剤3gを1回静脈内に投与を行った。対照群は従来通りの輸血治療を行なった。主要評価項目として来院後24時間以内の総輸血量、副次評価項目として血液凝固能（フィブリノゲン値、PT、APTT）、ICU滞在期間、入院第28病日における生存率について情報を収集した。
投与群で３例の死亡があり、非投与群での死亡はなかった。死亡例については非常に重篤な外傷症例であったが、研究計画に基づき有害事象として倫理委員会に報告を行った。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究計画段階では症例登録期間は5年間を予定している。フィブリノゲン濃縮製剤投与による輸血量の推定効果量を4単位、アウトカムの標準偏差を5.0単位、α値（両側）＝0.05、β値＝0.20と設定し、サンプルサイズを50と推定した。東京医科歯科大学医学部附属病院における対象者は年間約20名程度と推測していた。実際に集積された外傷性ショック症例は学内倫理審査が得られた平成26年が7症例、平成27年が4症例であり、合わせて辛うじて11症例に達した。研究期間内の症例集積が30症例を下回る可能性がある。
共同研究機関を募り、各施設での倫理審査を進めたが、倫理上の問題により認可が下りなかった。理由は同意取得前の薬剤投与によるものが指摘された。その中で１施設のみ倫理審査がおり、今後は2施設体制で症例の集積を行っていく予定であり、研究機関内の目標症例数を達成するよう継続する予定である。

今後の研究の推進方策

研究計画段階では症例登録期間は5年間を予定しているが、平成26年が7症例、平成27年が4症例であり、合わせて辛うじて11症例に達した。目標症例数は50症例であり、現状のペースで進むと研究期間内の症例集積が30症例を下回る可能性がある。
今後も継続して共同研究機関を募り、複数施設体制での症例の集積を行っていく予定である。もっとも障害となっているのは同意の得られていない患者に対する適応外薬剤の使用についての倫理的判断であり、各施設の倫理委員会において判断が異なる点にある。このような障壁がある中で研究機関内の目標症例数を達成するよう、今後も協力呼びかけを継続する予定である。

次年度使用額が生じた理由

予定症例数に達しなかったため、計上した薬剤経費に剰余が発生したため。

次年度使用額の使用計画

症例数の増減による薬剤経費不足に充足する。

研究成果

• [雑誌論文] HIGH D-DIMER LEVELS PREDICT A POOR OUTCOME IN PATIENTS WITH SEVERE TRAUMA, EVEN WITH HIGH FIBRINOGEN LEVELS ON ARRIVAL: A MULTICENTER RETROSPECTIVE STUDY. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa M, Murata K, et al.
  • 雑誌名: SCHOCK 巻: 45 ページ: 308-314
  • DOI: 10.1097/SHK.0000000000000542.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Novel Criteria of the "Lethal Triad" as an Indicator of Decision Making in Current Trauma Care: A Retrospective Multicenter Observational Study in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo A, Shiraishi A, Otomo Y, Kushimoto S, Saitoh D, Hayakawa M, Ogura H, Murata K, Hagiwara A, Sasaki J, Matsuoka T, Uejima T, Morimura N, Ishikura H, Takeda M, Kaneko N, Kato H, Kudo D, Kanemura T, Shibusawa T, Hagiwara Y, Furugori S, Nakamura Y, Maekawa K, Mayama G, Yaguchi A, Kim S, Takasu O, Nishiyama K.
  • 雑誌名: Critical Care Medicine 巻: 4 ページ: Ahead of Print
  • DOI: 10.1097/CCM.0000000000001731
  • 査読あり
• [学会発表] PDCAサイクルに基づくAcute care Surgery教育の質改善 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村田希吉
  • 学会等名: 第52回日本腹部救急医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-03-03 – 2016-03-04
• [学会発表] 重症外傷において病院前輸液が血液凝固機能に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村田希吉
  • 学会等名: 第29回日本外傷学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-06-11 – 2015-06-12
• [学会発表] How to decide damage control surgery in trauma care? (2015)
  • 著者名/発表者名: Murata K
  • 学会等名: 16th European Congress of Trauma and Emergency Surgery
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 2015-05-10 – 2015-05-12
  • 国際学会
• [図書] 症例で学ぶ周術期の凝固線溶管理 肝損傷 Lisa Collection (2015)
  • 著者名/発表者名: 村田希吉
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: MEDSi