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2017 年度 実績報告書

長鎖non-codingRNAの制御を介した新たな口腔癌治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 15K11300
研究機関奈良県立医科大学

研究代表者

山本 一彦  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (20243842)

研究分担者 國安 弘基  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
桐田 忠昭  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70201465)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード口腔がん / 長鎖non-codingRNA / malic enzyme
研究実績の概要

Malic enzyme 1 (ME1) は、癌細胞においてenergy metabolism、redox cycle、epithelial-mesenchymal transition (EMT) に関与しており、口腔扁平上皮癌(OSCC)治療の分子標的になりうると考えられる。そこで今回、OSCCにおけるME1の役割について検討した。
まず、ME1の発現をOSCCにおいて免疫組織化学的に検討したところ、多様なパターンで細胞質に陽性を示し、T因子、N因子と臨床stageとの間に有意に相関が見られた。また、ME1の発現は患者の予後と有意の相関がみられた。
次にHSC3細胞を用いたin vitro の実験においてME1をknockdownすると、①glucoseの存在下でHSC3細胞の増殖を抑制した。②wound healing assayにおいてproliferationを抑制した。③in vitro invasion assay においてinvasion を抑制した。④EMT associated gene product を変化させEMT 抑制に働いた。またPKM (glycolysis)、G6PD (PPP)、ACC (TCA) の蛋白レベルを増加させたが、GLUD1 (glutaminolysis) の蛋白レベルは変化させなかった。⑤stem cell activityのマーカーであるALP activityを低下させ、glutamine のloadはALP activity を増加させた。⑥CD44とnanogのmRNAの発現を低下させたが、glutamine をloadするとこれらは増加した。⑦glucoseの非存在下でglutamine を添加してもHSC3細胞の増殖とlactate産生は抑制された。⑧GSH/GSSH比を低下させmitochondria 領域が増大した。
最後に BALB/cSlc-nu/nuマウスにHSC3細胞を接種したモデルにおいて、lanthanide は腫瘍の増殖を抑制し、マウスの生存期間を延長した。
以上の結果より、ME1はlactate fermentation を増加させ、redox status を維持し、stemness とEMTを促進することによりOSCCの増殖を促進することが示唆された。したがって、ME1はOSCC治療の有用な分子標的となりうることが示された。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Expression of cytosolic malic enzyme (ME1) is associated with disease progression in human oral squamous cell carcinoma.2018

    • 著者名/発表者名
      Nakashima C, Yamamoto K, Katsuragawa H, Shimomura M, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Matsushima S, Fujii K, Ohmori H, Sasaki T, Sasahira T, Kirita T
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: - ページ: -

    • DOI

      101111/cas.13594

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Programmed death ligand 1 (PD-L1) expression and tumor microenvironment: implication for patients with oral precancerous lesions2017

    • 著者名/発表者名
      Yagyuu T, Hatakeyama K, Imada M, Kurihara M, Matsusue Y, Yamamoto K, Obayashi C, Kirita T
    • 雑誌名

      Oral Oncol

      巻: 68 ページ: 36-43

    • DOI

      10.1016/j.oraloncology.2017.03.066

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるMalic enzyme1の発現、機能及び予後への影響2017

    • 著者名/発表者名
      中嶋千恵、栗原 都、山本一彦、笹平智則、桐田忠昭
    • 学会等名
      第35回日本口腔腫瘍学会 2017.1.26 - 27、福岡
  • [学会発表] Malic enzyme1の口腔扁平上皮癌における腫瘍促進機序2017

    • 著者名/発表者名
      中嶋千恵、谷 里奈、バワール・ウジャール、山本一彦、笹平智則、桐田忠昭、 國安弘基
    • 学会等名
      第106回日本病理学会総会 2017.4.27-29、東京
  • [学会発表] Malic enzyme 1 による口腔扁平上皮癌促進作用2017

    • 著者名/発表者名
      中嶋千恵、栗原 都、山本一彦、バワールウジャール、笹平智則、桐田忠昭、 國安弘基
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会 2017.9.28-30、横浜
  • [学会発表] 多機能タンパク質Malic enzyme 1の口腔扁平上皮癌における腫瘍促進機序2017

    • 著者名/発表者名
      中嶋千恵、栗原 都、笹平智則、山本一彦、桐田忠昭
    • 学会等名
      第62回日本口腔外科学会総会・学術大会 2017. 10.20・21・22日、京都

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公開日: 2018-12-17  

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