| 研究課題/領域番号 |
15K12349
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| 研究機関 | 早稲田大学 |
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研究代表者 |
千葉 卓哉 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (40336152)
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| 研究分担者 |
下川 功 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (70187475)
大畑 佳久 早稲田大学, 人間科学学術院, 助手 (60779289)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | インスリンシグナル / 老化 / WDR6 / mTOR / オートファジー / カロリー制限 / 寿命 / インスリン感受性 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、全身性および薬剤誘導性脳特異的WDR6 KOマウスの開発を実施し、新規インスリン関連因子であるWDR6の機能解析を行った。WDR6遺伝子改変動物の作製においては、cre-loxPシステムをもちいた全身性KOマウス、およびタモキシフェンの投与によりcre発現を神経細胞に誘導し、時期特異的にWDR6をKOできるマウスの作製を行った。全身性WDR6 KOマウスの表現系解析を行った結果、老化制御に重要な役割を持つmTORの活性が抑制されmTORシグナル系が減弱していることが示唆された。また、オートファジー制御に重要なLC3の発現上昇が、WDR6の発現低下によって引きおこされる可能性を、in vivoおよびin vitroにおいて発見した。さらに、WDR6 KOマウスはインスリン感受性が亢進している可能性が示唆されたことから、WDR6がインスリン-mTOR系を介してオートファジー制御に関わる重要な代謝制御因子であることが示唆された。通常の飼育状況の観察では、12ヶ月齢のWDR6 KOマウスにおいて、対照群と比べて腫瘍発生の頻度に有意な変化は示されなかった。また、3-ニトロプロピオン酸を用いた酸化ストレス耐性の評価実験においても、WDR6 KOマウスと野生型マウスとの間に有意な生存率の違いは認められなかった。現在、戻し交配により遺伝的背景を統一したWDR6 KOマウスの作製が完了し、その表現系解析を継続して行なっている。脳特異的WDR6 KOマウスは開発が終了し、現在その表現系解析を行っている。
以上の結果は、全身性WDR6 KOマウスの寿命が野生型マウスと比べて変化していることを強く示唆していおり、今後さらに長期間の飼育による寿命解析や、より詳細なオートファジー解析などを継続して行なっていく必要があると考えられる。
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