研究課題
生活習慣病を予防・治療する新たな方法を開発することを目的とした。そのために、体内に貯蔵されている中性脂肪(脂質)・タンパク質・グリコーゲン(糖質)が、エネルギーとして消費される優先順位、あるいは階層性が、遺伝的に固定されているのではなく、動的に制御されていることを明らかにすることを試みた。また、かかる制御の分子機構を解明し、脂質の優先的な消費をもたらす人為的介入の標的分子を同定することをめざした。消費される体内エネルギー貯蔵分子のカテゴリー(脂質・タンパク質・糖質)を、個体内外の状況に応じて選択する生理機構、とくに脂質の動員量を規定する機構を解明した。すなわち、肝臓におけるFGF21プロモーターレポーターアデノウイルスシステムを用いて、FGF21遺伝子発現を標的としたスクリーニングにより数種のアミノ酸が鍵シグナルであることを発見した。かかる生理機構を標的としたアミノ酸拮抗物質などによる人為的介入によって、脂質の優先的な消費を介した肥満・生活習慣病の予防・治療効果を、動物モデルにおいて検証した。以上から、消費される貯蔵分子の選択(fuel choice)の操作という、まったく新しい方法論に基づいた抗肥満療法が、その具体的標的システムとともに、開発可能であることが示された。今後、FGF21プロモーター活性制御機構をより分子レベルで明確にし、分子標的を絞り込むとともに、化合物スクリーニンゲ系を立ち上げて創薬・臨床への展開を予定している。
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