研究課題
肥満人口の増加に伴い急増する非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、肝臓の異所性脂肪蓄積から生じるリポトキシシティ（脂肪毒性）を上流病態としている。しかしながら、NASHに特異的な発がんメカニズムは未だ不明である。本研究では、機能性脂質を介した肝がん形成の分子標的と考えるスフィンゴシンキナーゼ（SphK）に着目し、NASH特異的発がんにおけるスフィンゴシンとその代謝を制御するSphKの役割を明らかにすることを目的とする。最終年度は、培養肝細胞を用いたSphKプロモーター解析、NASHモデル動物の肝臓におけるSphKの発現と局在を検討し、脂肪酸刺激下において、SphKの活性が増加することを見出した。一方、NASHモデルマウスの肝臓では、正常肝に比し、SphKの酵素活性が増加していること、SphKの遺伝子発現が増加し、細胞質において強く発現していることを明らかにした。SphKのノックダウンにより、SphKの酵素活性を低下させると、腫瘍増殖が低下し、肝発がんが抑制されることを明らかにした。また、ヒトの肝組織において、肝がんを発症した背景肝において、SphKの酵素活性が増加し、遺伝子発現が増加していることを見出した。また、抗腫瘍効果を持つレチノイドを投与した肝がん治療群の肝臓では、SphKの発現が低下しており、SphKが肝がん治療の新規標的となる可能性を見出した。現在、SphK遺伝子改変マウスに肝発がんを誘導し、その表現型を解析中である。
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