| 研究課題/領域番号 |
15K12705
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
石川 智久 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10201914)
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| 研究分担者 |
金子 雪子 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (00381038)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 膵β細胞 / インスリン分泌 / メラトニン |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、膵β細胞に存在するメラトニン受容体に作用するメラトニンの起源を明らかにすることを目的とし、その候補として腸管の内分泌細胞を想定した。メラトニンは主に松果体でセロトニンからメラトニン合成酵素であるAANAT (arylalkylamine N-acetyltransferase) およびHIOMT (hydroxyindole O-methyltransferase) を介して合成される。メラトニンの腸管における産生を解析するに先立ち、まず膵β細胞におけるメラトニン産生の有無を確認することとした。その結果、膵β細胞においてAANATのmRNA発現は確認できたが、HIOMTのmRNA発現は認められなかったことから、膵β細胞においてメラトニンが産生されている可能性は否定された。しかし、AANATの発現が認められたことから、膵β細胞においてメラトニンの前駆体であるN-acetylserotonin（NAS）が産生される可能性が新たに生じた。そこで、当初の予定を変更して、NASが膵β細胞機能に及ぼす影響について検討を行った。C57BL/6Jマウスから単離したβ細胞を用いて、細胞内Ca2+濃度（[Ca2+]i）変化をfura-PE3を用いて画像解析により解析した。その結果、インスリン分泌刺激濃度である11.1 mMグルコース存在下においてNASを0.01 から1 μM まで累積的に処置すると、グルコース誘発[Ca2+]iオシレーションが抑制された。このNASの抑制作用は、非選択的メラトニン受容体阻害薬であるLuzindoleにより消失した。以上の結果から、NASはメラトニン受容体を介してインスリン分泌を抑制することが示唆され、膵β細胞に存在するメラトニン受容体の生理的リガンドが膵β細胞で産生されるNASである可能性が考えられた。今後、この可能性を更に追求していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初は、膵β細胞に存在するメラトニン受容体に作用するメラトニンの起源として、腸管の内分泌細胞を想定していたが、メラトニン合成酵素の解析から、膵β細胞でもメラトニンの前駆体であるNASが産生されている可能性が示された。そこで、当初の計画を変更して、膵β細胞に存在するメラトニン受容体の生理的リガンドが膵β細胞で産生されるNASである可能性について検討を行い、興味深い結果を得つつある。そのため、当初の研究計画とは一部異なるが、新たな研究の発展が見込まれることから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画も引き続き遂行していく予定であるが、その過程で得られた、膵β細胞に存在するメラトニン受容体の生理的リガンドが膵β細胞で産生されるNASである、という仮説はとても魅力的であるため、こちらの解析を優先させたいと考えている。セロトニンは膵β細胞内で妊娠期において産生が増大することが報告されており、妊娠期においてNASの産生も増大する可能性は高い。今後、膵β細胞に存在するメラトニン受容体の生理的リガンドが膵β細胞でセロトニンから産生されるNASであることを証明していくとともに、妊娠期におけるNASの産生変化と血中インスリン値や血糖値との関係を調べることにより、メラトニン受容体を介したインスリン分泌制御が妊娠糖尿病発症に関与する可能性の解析にまで研究を発展させたいと考えている。
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